Ensayos clínicos para Estudiantes de Medicina

Curso 2006. Número 2

En la entrega previa se ofreció una panorámica sobre el rol de los ensayos clínicos.

Les recuerdo asimismo que lo primero es leer la perspectiva que se brinda en: http://www.cancerteam.com.ar/etch001.html

Dr. Pedro M. Politi

II Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, UBA


1.      Reconociendo un ensayo clínico - a diferencia de comentarios, editoriales, revisiones y meta-análisis.

Un ensayo clínico plantea una pregunta (hipótesis experimental), define la muestra de pacientes o voluntarios a incorporar (criterios de inclusión y exclusión), asigna a los diversos tratamientos o intervenciones, incluye medidas para minimizar el impacto de factores distorsivos (sesgo o error) - tales como la asignación de tratamientos al azar, y el apropiado balanceo de factores de riesgo en los grupos que se comparan.

En otras palabras: "para averiguar si X es superior a Y en el tratamiento de la hipertensión, asignamos al azar 1235 pacientes a uno de tres tratamientos: X, X a doble dosis, e Y". La oración previa indica un ensayo de fase III, controlado, y en el caso señalado, de tres ramas.

Las palabras clave son:

1.      Prospectivo ("de aquí para adelante"): se incluyen pacientes, que serán tratados de cierto modo.  Por oposición a retrospectivo ("mirando para atrás"), o sea: "enviamos a alguien para que revisara las 17.549 historias clínicas y...  Esto es llamado sarcásticamente una "expedición de pesca" ( "a ver qué sale...") y tiene un valor muy limitado. No alcanza para probar nada, ya que no hay forma de controlar que no se hayan deslizado errores, sesgos u otros factores de confusión de la interpretación (ej: "más gente muere en la cama que en cualquier otro sitio; si quiere vivir, no se acueste").

2.      Hipótesis : a fin de comparar X e Y en el tratamiento de...

3.      Criterios de inclusión (que definan qué severidad de enfermedad es aceptable, y qué requisitos son necesarios para documentar que el paciente padece la enfermedad) , criterios de exclusión (ej. Embarazo, insuficiencia renal, hipersensibilidad a los medicamentos en estudio, contraindicación para el uso de los mismos, etc)

4.      Plan de tratamiento - claramente definido a priori.

5.      Plan de ajuste del tratamiento, en función de contingencias (toxicidad, falta de respuesta)

6.      Línea de llegada: "Outcomes" o resultados a lograr/evaluar:  mortalidad? Aparición de complicaciones - predefinidas y con criterios diagnósticos establecidos -, embarazo? Parto con feto normal? Negativización de la carga viral? Descenso del colesterol?  Como ven, hay "outcomes" "duros" (vivo o muerto, embarazada o no) y otros "secundarios" o "blandos" (colesterol normal, carga viral negativizada - que si bien son valiosos, no son el verdadero logro de curación sino un "sucedáneo" o "sustituto" del verdadero logro.

7.      Métodos de evaluación: biopsia? Tensión arterial? Entrevista psicológica con puntajes? (todos los métodos deben ser aceptados y válidos para lo que se supone que miden, y realizados por personal competente=.

8.      Resultados reproducibles - por definición, entonces, un ensayo clínico (aún el mejor) requeriría una confirmación independiente: si otro grupo logra replicarlo, "es de veras".

9.      Conclusiones que no avancen más allá de los resultados. Ejemplo argentino: el tratamiento X es efectivo en cáncer de mama (resultados de un ensayo). Conclusión incorrecta: "nueva terapia para todos los cánceres" Vamos!!!  (Lo correcto: es efectivo en cáncer de mama). Otro ejemplo: medicamento Y disminuye el riesgo de repetición de un derrame cerebral. Conclusión incorrecta: "útil para prevenir derrame cerebral en los hipertensos, obesos, fumadores" (sería prevención primaria, pero nunca lo mostraron!) Conclusión correcta: "útil para prevenir un nuevo episodio de derrame cerebral - en quienes ya tuvieron uno" - prevención secundaria). NO es lo mismo! No es igual la población a la que va dirigido. Estos trucos son frecuentes, para ampliar la base de "mercado".

Qué pasa cuando "da no-significativo"? Es lo que se da en llamar un "ensayo negativo". El producto evaluado "no ganó". O sí?

En qué casos un "empate" significa una victoria?

Otro tema importante: los ensayos tienen un error beta (lea el artículo sobre ensayos clínicos en Internet, que se brinda en: http://www.cancerteam.com.ar/etch001.html

) de0.10 a 0.20, con lo que hay 10-20% de probabilidades de no reconocer  un producto superior. Hace décadas, se vio que casi 70% de los "ensayos negativos" publicados en las mejores revistas de Medicina Interna (New England J. Medicine, Lancet, Annals of Internal Medicine) tenían groseros errores de diseño estadístico: básicamente, no habían incluido suficientes pacientes para definir si los tratamientos evaluados eran diferentes realmente. Eso conspiraba contra el poder de detectar una terapia superior. Como consecuencia, se implementaron medidas para fortalecer la capacidad de los ensayos clínicos de "ver" (detectar) diferencias:

Se exigió un cálculo del "poder estadístico" (1 - beta) ANTES de iniciar el ensayo. Es decir, qué probabilidad tendría un ensayo con 400 pacientes por rama, para "ver" (detectar) una diferencia de 30% en mortalidad (o infarto, o embarazo, o fractura de cadera) entre ambas ramas?

2.      Ensayos clínicos en que no se compara nada, sino que hay un solo tratamiento

Si comprendimos bien el punto precedente, un ensayo clínico de fase III es una comparación extensa, importante y costosa - además de definitoria (potencialmente). Un ensayo de fase III para aprobación internacional puede costar (según su complejidad, duración  y tamaño) unos cuantos, o unas cuantas decenas, o centenares de millones de dólares. Nadie en su sano juicio emprendería tamaño esfuerzo sin tener algún indicio previo que le hiciese pensar en la posibilidad de obtener un buen resultado. El indicio previo se busca en un ensayo de fase II.

El ensayo de fase II se identifica por lo siguiente: tratamiento único ("rama única"), sin efectuar comparaciones. El nuevo producto o tratamiento "corre solo", habitualmente, a dosis fijas (o bien, con un esquema prefijado de ajuste de dosis para acomodar casos de intolerancia, o para asegurar que nadie quedó sub-tratado ), en un grupo de pacientes, con una patología muy acotada (cáncer de colon con metástasis hepáticas irresecables; síndrome de Tourette refractario a dosis estándar de pimozida; enfermedad coronaria estable, sin infarto previo, en buen estado general, y con una fracción de eyección normal). Va sin decirlo que los pacientes son altamente seleccionados ("corredores de maratón", como se dice sarcásticamente, aunque esto diste de ser cierto). Es el tipo de ensayo clínico más fácil de diseñar y de conducir. Pocos reparos éticos, ya que la filosofía es algo así como "vamos, que podemos", o "síganme los buenos". Todos reciben el tratamiento nuevo, casi todos están contentos (al menos, al comienzo), y no hay dilemas graves (al menos, al comienzo). Es un cronometraje del nuevo modelo de Ferrari en situación óptima de pista. Pero lamentablemente "el mundo real" es mucho más complejo, los pacientes reales tienen muchas más dificultades y patología asociada, etc, etc.

De lo anteriormente expuesto, surge que los resultados de un estudio preliminar, de fase II, deben ser considerados como "los mejores resultados posibles para este fármaco o tratamiento, en las mejores condiciones pensables". Una cota superior para la estimación de "actividad" (la palabra "eficacia" se reserva para indicar una evaluación comparativa, típica de la fase III).

Anatomía de un protocolo

Habiendo pasado revista a los elementos conceptuales típicos de los estudios en fase III y en fase II, veamos ahora los elementos que configuran un protocolo.

Primero, lo primero: un "protocolo" es un documento profesional, en el cual se describe el plan experimental, su base racional y antecedentes, y se dan las normas a seguir para llevar adelante el ensayo clínico. Es muy difícil que los "operadores" (médicos/as, enfermeras/os, técnicos/as) lleven adelante el ensayo en un modo superior al delineado en el protocolo. En realidad, lo contrario es habitualmente cierto: el protocolo fija en papel una serie de instrucciones para tratar de lograr una calidad uniforme y unos criterios coherentes y estables para llevar adelante el ensayo. Idealmente, el protocolo deja escrito qué se puede/debe hacer, y qué NO se puede/NO se debe permitir o hacer. Si no se siguen las reglas, el ensayo no vale nada.

Así expuesto, el protocolo...

·        debe contener instrucciones precisas

·        debe fijar límites, si es posible, cuantitativos y exactos, para lo permisible y lo no-permisible

·        debe dejar, sin embargo, un limitado margen para que los/as profesionales a cargo de los pacientes puedan "usar su cerebro" a fin de proteger a estos últimos de un potencial daño a su salud o seguridad. Frases como : "será criterio de remoción de un paciente del ensayo clínico, toda situación en que, a criterio del investigador médico tratante, la permanencia de este paciente en el estudio constituya un riesgo para su seguridad o su salud" revelan que "del otro lado", en el tablero de diseño del ensayo clínico, hay una (o varias) mente(s) médica(s) que luchan por restringir el margen de maniobra de los "operadores" de modo que el ensayo no sea muy heterogéneo ("un viva la Pepa") e inservible científicamente, pero que deje resquicios para no continuar rígidamente con intervenciones que pongan en peligro a los pacientes.

Quien afirme que "la medicina de protocolos no deja margen para el criterio o pensamiento médico", muy probablemente NUNCA trabajó, diseñó o participó de un ensayo clínico de calidad. La realidad es absolutamente lo contrario: diseñar, conducir o participar de un ensayo clínico es un ejercicio fascinante en que vemos y ejercemos "la medicina en su mejor estado del arte actual". Así debe ser, ni un ápice menos. Porque la idea es "ensanchar el estuche de conocimiento" actual, más allá de lo mejor que tenemos. No puede admitirse ninguna opción sub-standard!

Entonces, un protocolo es un documento... extenso, muy profesional y... completo, significando con esto: "autocontenido". Es decir, quien tiene el protocolo en mano (50 a 500 páginas, típicamente) no debería necesitar ir a leer NADA MAS sobre la enfermedad ni sobre el tratamiento (estándar, o en evaluación), ya que TODO debería estar incluido en el protocolo. Como para llevar adelante el ensayo en una isla desierta, sin Internet ni libros o revistas médicas, ni reglamentaciones. En una "isla" sin nada más que los elementos para el ensayo, los pacientes y los profesionales, claro...

De esto se desprende que ....

·        todas las reglamentaciones aplicables

·        todas las escalas, clasificaciones, tablas y criterios internacionales aplicables

·        todas las declaraciones de bioética (Asociación Médica Mundial, Helsinki, etc)

·        todos los criterios de toxicidad

·        todos los cuadros sobre ensayos previos y terapia según estado del arte actual

... todo eso debe formar parte del protocolo, que así va "engordando".

Pero entonces? Sí, entonces hay que recopilar una serie de documentos antes de comenzar. Aunque "todos" los conozcan. Para que no haya dudas, deben estar en el protocolo, formando parte de él.

Protocolo- anatomía descriptiva

·        Página inicial, la que trae los mayores problemas: Título del ensayo, autoridades, los que diseñaron, los que dirigirán, los que monitorean, los que representan al laboratorio, empresa o repartición gubernamental que funciona como patrocinador del ensayo. El nombre del comité de Etica. Teléfonos, e-mail y direcciones postales de cada uno, y su inicial (indicando que aprobó el documento como está).

·        Indice

·        Introducción

·        Base racional para plantear la idea que lleva al protocolo

·        Objetivos, generalmente subdivididos en primarios y secundarios

·        Diseño general (fase II o III, etc).

·        Consideraciones estadísticas

·        Consideraciones de bioética

·        Pacientes: criterios de inclusión, de exclusión, tratamientos previos y concomitantes permitidos y prohibidos

·        Evaluación pre-incorporación al estudio

·        Asignación a los tratamientos

·        Plan de tratamiento, con detalles sobre : qué, cuánto, desde cuándo hasta cuándo, ajustes según resultados y toxicidad

·        Criterios de evaluación de respuesta y toxicidad

·        Criterios para reportar toxicidad a la oficina regulatoria y al patrocinador

·        Evaluaciones durante el ensayo

·        Evaluación final

·        Criterios de remoción de un paciente del ensayo

·        Criterios de interrupción del ensayo

·        Criterios de confidencialidad sobre los datos y resultados

·      Criterios para la publicación de los resultados

·      Referencias bibliográficas

·        Documentos y formularios:

·        Documentos: De la Asoc. Médica Mundial, sobre derechos de los pacientes; eventualmente, documentos exigidos por la autoridad regulatoria (ej. Copia de las disposiciones legales aplicables); autorización del Comité de Etica, y del Comité de Investigación de la propia institución donde se realizará el ensayo; certificación de un mecanismo de seguro ante posibles daños a los pacientes; documentos-contrato de los investigadores

·        Formularios: de consentimiento informado de los pacientes; de aceptación de los investigadores; de evaluación pre-ingreso; de historia clínica; de reporte de estudiso complementarios, de criterios de toxicidad, de evaluación de cada paciente individual (llamados "reporte individual de caso", o CRF); de reporte de toxicidad seria, etc.

Como ejercicio:

1.      Acceder a www.nejm.org, o revisar cualquier ensayo clínico.

2.      Identificarlo: es un ensayo de fase II o III? (repetir, hasta encontrar uno que califique).

3.      Buscar en el reporte publicado, dónde se hallan los elementos citados arriba. Nota: estarán Ustedes leyendo el reporte final, NO EL PROTOCOLO, obviamente, pero es bueno ir a buscar dónde se citan estos componentes, para ver que realmente se tienen en cuenta.

Continuamos en breve.