Terapia metronómica: Desafiando el paradigma de que más es mejor

Autores: Dra. O. Graciela Scharovsky
Investigadora Principal, Consejo de Investigaciones U.N.R.
Jefa Sección Oncología Experimental, Instituto de Genética Experimental, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Rosario, Argentina




        En el año 2000 el Dr. Isaiah Fidler desarrolló un concepto con respecto a la terapia antineoplásica que, probablemente, junto con los primeros experimentos que se publicaron ese mismo año, constituyan un hito en la historia del tratamiento del cáncer. Fidler planteó que: "el cáncer es una enfermedad crónica y debería ser tratada como otras enfermedades crónicas" (I.J. Fidler & L.M. Ellis, Nature Medicine 2000; 6:500).
        Los regímenes quimioterapéuticos plantean una controversia la cual, actualmente, ya es histórica: entre eficacia en la eliminación del tumor y falta de toxicidad, cuál de estos objetivos debería ser favorecido? Por un lado, tenemos la capacidad de las drogas quimioterapéuticas para atacar el ADN de las células, volviéndolas incapaces de replicarse y, finalmente, matándolas, siendo el corolario lógico: "cuanto más alta la dosis, mejor". Por otro lado, está la toxicidad de las drogas en varios órganos y tejidos la cual, no solamente disminuye la calidad de vida del paciente sino que, incluso, conspira contra la buena resolución del tratamiento del cáncer, agregando enfermedad a la ya existente. La introducción de las dosis máximas toleradas (MTD) en los protocolos usuales de tratamiento hizo necesaria la imposición de períodos de descanso entre ciclos de terapia, los cuales implican tanto reinicio del crecimiento tumoral como, y aún más grave, crecimiento de clones seleccionados, resistentes al tratamiento. Por lo tanto, el éxito terapéutico obtenido durante los primeros ciclos de tratamiento es revertido hacia el crecimiento de tumores metastásicos, de mayor malignidad, que no responden al tratamiento.

        Con el objeto de evitar los inconvenientes inherentes a los tratamientos quimioterapéuticos tradicionales, varios grupos, incluyendo el nuestro, comenzaron en los últimos cuatro o cinco años el estudio de una nueva modalidad en la administración de drogas antineoplásicas, que fue bautizada por Douglas Hanahan como "terapia metronómica" (J Clin Invest 2000; 105:1045). Dicho nombre proviene del metrónomo, aparato mecánico a manera de péndulo que indica el tempo exacto de una composición musical, y hace referencia al esquema que consiste en una administración crónica, igualmente espaciada, de dosis bajas de diferentes drogas quimioterapéuticas.

        En el año 2000, los primeros investigadores involucrados en este tipo de propuesta, que significó un cambio en el fundamento con el cual es llevada a cabo la quimioterapia, fueron Robert Kerbel (J Clin Invest 2000; 105:R15) en Canadá y Judah Folkman (Cancer Res 2000; 60:1878) en E.E.U.U. y colaboradores. Ellos demostraron en modelos animales la eficacia, como agentes antiangiogénicos, de las drogas quimioterapéuticas utilizadas más ampliamente, administradas crónicamente, lo cual implicaba un cambio en el blanco celular de tales terapias. Este concepto novedoso incluye la posibilidad de tratamiento de tumores que ya no responden a la quimioterapia tradicional, es decir, de aquellos tumores que se han vuelto resistentes al tratamiento. Lo original del enfoque consiste, junto con un nuevo esquema y nuevas dosis de administración de las drogas, en que ya no se apunta a las células tumorales en forma directa, sino que ahora el blanco es la célula endotelial de los vasos que irrigan el tumor la cual, por ser genéticamente estable, muy difícilmente desarrollará resistencia al tratamiento.

        Esos trabajos seminales sugirieron la posibilidad del tratamiento crónico de diferentes tipos de tumores, lo que nos impulsó a estudiar la eficacia de la terapia metronómica en otros modelos tumorales. En dichos estudios focalizamos nuestro interés tanto en el estudio del efecto antitumoral y/o antimetastásico como en el análisis de la toxicidad del tratamiento.

        La pregunta que nos formulamos fue la siguiente: es posible inhibir el crecimiento de un linfoma y de un fibrosarcoma de rata por administración crónica de Ciclofosfamida en dosis bajas?

        Trabajamos con dos modelos tumorales: el linfoma L-TACB y el fibrosarcoma S-E100, ambos de rata. Se desafiaron ratas endocriadas IIM e/Fm y Fm-m con L-TACB y S-E100, respectivamente, por vía s.c. Las ratas fueron tratadas con tres inyecciones i.p. por semana de 10 mg/kg de peso de Cyclofosfamida (Cy) desde el día 10 en adelante para el linfoma y 5 mg/kg de peso desde el día 7 para el sarcoma. Los animales testigo recibieron igual cantidad de inyecciones de solución fisiológica. Los animales portadores de L-TACB y tratados con Cy rechazaron completamente los tumores entre los días 35 y 60. Luego del rechazo completo del tumor, el tratamiento fue suspendido y no se observaron recurrencias ni desarrollo de metástasis hasta el final del experimento en el día 150.

        Con respecto a S-E100, los tumores de los animales tratados incrementaron su tamaño hasta el día 14, momento a partir del cual comenzaron a regresar. En el día 21, todos los tumores habían desaparecido, con lo cual se suspendió el tratamiento. Sin embargo, en el día 28 se observó recurrencia en el sitio primario en 2 de 12 animales, y a pesar de que se reinició el tratamiento por 10 días más, los tumores siguieron creciendo hasta que los animales fueron sacrificados. El resto de los animales tratados (83%; 10/12) fueron observados hasta el día 120, sin evidenciar recidivas.
        En síntesis, la administración de Ciclofosfamida en dosis bajas, con un régimen de tres veces por semana, a animales portadores de linfomas o sarcomas ya crecidos (de 0.35 y 0.25 cm3 de volumen en promedio, respectivamente) demostró ser una muy buena terapia antitumoral.

        La otra pregunta que nos hicimos fue acerca de la toxicidad del tratamiento administrado.

        Como un buen indicador del estado de salud general de los animales evaluamos las modificaciones del peso corporal durante el curso de los experimentos. Para ambos tumores, no se observaron diferencias entre animales tratados y testigos y, todavía más importante, no se detectaron pérdidas de peso. Por el contrario, excepto por algunos pequeños descensos transitorios y sin significado estadístico, los pesos de los animales aumentaron continuamente en ambos experimentos.

        Los electrocardiogramas de los animales en los dos modelos tumorales no mostraron modificaciones de PRi, QTi y AQRS ni manifestaciones de lesiones miocárdicas o arritmia en ratas tratadas y testigos.

        El estudio de marcadores de toxicidad serológicos, como SGOT, CPK, LDH, urea y creatinina y hematológicos, como hemoglobinemia, hematocrito y fórmula leucocitaria mostró ausencia de modificaciones adversas debidas al tratamiento y, por el contrario, en ciertos casos, las alteraciones que el crecimiento del tumor induce en algunos de tales parámetros fueron revertidas, total o parcialmente por el tratamiento administrado.

        Resumiendo, la evolución de peso corporal, los electrocardiogramas y los parámetros serológicos y hematológicos estudiados, mostraron la ausencia de toxicidad hepática, cardiaca o hematológica.

        Los datos obtenidos hasta el momento por diversos laboratorios, incluido el nuestro, nos llevan a comenzar un lento pero paulatino cambio en la manera en que pensamos acerca el tratamiento del cáncer. Hasta el presente, el objetivo de la quimioterapia ha sido la supresión tumoral completa. Sin embargo, con pocas excepciones, la erradicación de los tumores de una manera permanente ha sido esquiva, siendo las metástasis el factor más importante responsable de dicho fracaso. Actualmente, ni la experiencia clínica ni estudios de laboratorio recientes apoyan la idea de que todas las células pueden ser efectivamente eliminadas por el empleo de dosis altas de drogas. La administración repetida de MTD, la cual induce importantes remisiones, es generalmente seguida por recurrencia con tumores aún más malignos. Afortunadamente, la terapia del cáncer se puede enfocar desde otro ángulo. En efecto, ahora podemos aceptar que la erradicación completa del tumor puede no ser necesaria para la supervivencia del paciente, considerando que la misma no es incompatible con la presencia del tumor. Se ha demostrado que muchos individuos, aparentemente sanos, tienen carga tumoral. Por lo tanto, se puede proponer una nueva estrategia terapéutica: la disminución de la masa tumoral al menor nivel posible y su mantenimiento a lo largo del tiempo. Este objetivo puede ser alcanzado con una administración metronómica de drogas dirigidas contra la población genéticamente estable de células endoteliales tumorales, que muy probablemente evitarán la resistencia a la terapia. Si esto fuera verdad, habríamos realizado un gran progreso en el camino hacia la solución del problema del cáncer.

        El mensaje subyacente en estas consideraciones es el siguiente: "En terapia antineoplásica, menos es mejor, cuando se administra crónicamente"

        Los resultados experimentales descriptos más arriba están contenidos en el trabajo: "Metronomic therapy with Cyclophosphamide induces rat lymphoma and sarcoma regression and is devoid of toxicity" Viviana R. Rozados, Andrea M. Sánchez, Silvia I. Gervasoni, Héctor H. Berra, Pablo Matar, O. Graciela Scharovsky, que fue publicado recientemente en Annals of Oncology 2004; 5:1543 y seleccionado entre los "Top Hematology-Oncology articles" para ser publicado on line por MDLinx, servicio que provee actualizaciones a miles de profesionales de la salud de todo el mundo.


Rosario, octubre de 2004.