Bioequivalencia
Informe sobre el panel realizado en el X Congreso Internacional de Medicina Interna del Hospital de Clínicas.
Buenos Aires, Argentina, agosto 2004.


Comenta: Verónica Matassa.
Estudiante de Medicina, Universidad de Buenos Aires

Coordinadores: Prof. Dr. Gustavo A. Lanosa, Dr. Daniel Goldenberg
Situación en USA y Canadá: Prof. Dr. Juan Lertora (USA)
Situación en Argentina: Prof. Dr. José C. Pico
Situación en Brasil: Dra. Silvia Storpirtis (Brasil)


        En un encuentro muy interesante desarrollado durante el Congreso se brindó al auditorio primeramente un resumen de la situación actual en la Argentina y como para reflexionar el dato de mortalidad infantil en nuestro país (18,8 muertes en el primer año de vida, por cada mil nacidos vivos), que nos habla claramente de falta de políticas protectoras de la niñez y que va de la mano con un presupuesto en salud que se diluye en casi un 40% en gasto en medicamentos, sin llegar a cubrir un 60-80% de la población.

        Con respecto a la situación en USA y Canadá, el Dr Lertora (Profesor Titular de Farmacología y Medicina y Director de la División de Farmacología Clínica, Tulane University Medical School, New Orleans, Lousiana, EEUU) se refirió a dos problemas: la reimportación de medicamentos desde Canadá a Estados Unidos, debido a precios más bajos en Canadá(1) y la baja inversión en las llamadas "drogas huérfanas", es decir aquellas dirigidas a tratar patologías cuya prevalencia es baja(2) , a pesar de extender las patentes por 10 años más. En cuanto a los medicamentos genéricos, el Dr. Lertora explicó que la FDA tiene dos categorías de genéricos:

  1. bioequivalente al original, comprobado por estudios clínicos, que son la mayoría en USA y
  2. los ensayos se establecen por composición química, test de disolución in vitro, etc, en casos muy seleccionados: son menos del 3% de los genéricos en USA, y generalmente son drogas antiguas (dexametasona, verapamilo, leucovorina, clortalidona, etc.), con evidencia clara de buena solubilidad, y de correlación entre los datos de disolución in vitro y niveles plasmáticos en voluntarios sanos.
        Se establece así el concepto de bioequivalencia, en base a la cual se infiere eficacia y seguridad, con igual dosis molar, de modo de poder hacer una estimación sobre la equivalencia terapéutica - generalmente, nunca demostrada. Esta última, evaluada rigurosamente, requeriría ensayos aleatorizados del nuevo producto comercial bioequivalente (genérico) contra el producto estándar de referencia, con un número muy elevado de pacientes, y por ello se considera impracticable de corroborar. Los ensayos de bioequivalencia implican estudios clínicos con un mínimo de 16 a 24 voluntarios, dosis únicas y con diseño cruzado o doblemente cruzado, en condiciones de ayuno y postprandial. La normatización y regulación está a cargo, según los distintos países, por los siguientes organismos: WHO (Organización Mundial de la Salud) en un rol general, no-regulatorio, y las agencias regulatorias nacionales FDA, Health Canada, y supranacionales: CPMP (Committe for Prorietary Medical Products- Europa).
        Los requisitos de bioequivalencia para WHO, CPMP, FDA y HC son de un AUC(3) del 90% de la alcanzada por el producto de referencia, con un intervalo de confianza (permisible) de entre el 80-125%; y un Cmax(4) de 90% del obtenido con el producto de referencia, con un intervalo de confianza de 80-125%. Con respecto a cada situación en particular, se mencionó que Canadá es flexible según el caso (ej: en drogas de absorción errática, vida media y grado de absorción que presentan variabilidad intra-paciente en un 30% o más, ej: eritromicina, claritromicina, verapamilo, atovastatina, itraconazol, etc, permitiría aumentar la variabilidad aceptable), en tanto que CPMP y WHO podrían permitir ampliar el Cmax.

        Los métodos aprobados por la FDA para establecer bioequivalencia son: medición de concentración in vivo en fluidos de voluntarios, comparación farmacodinámica in vivo, estudios de eficacia clínica, comparación de propiedades in vitro y condiciones especiales.

        Otro tema abordado y que es fundamental en el debate de la situación de nuestro país es el costo de los estudios de bioequivalencia. Según el Dr. Carl Peck,, quien tiene una larga trayectoria académica y regulatoria en EEUU, el costo de estos ensayos (en 2004) ascendería entre U$125.000 a 300.000 por producto.

        Brindando un panorama de la realidad brasileña, expuso la Dra. Silvia Storpitis , farmacéutica, perteneciente a ANVISA (Agencia Nacinal de Vigilancia Sanitaria, entidad similar al ANMAT en nuestro país) . Primeramente brindó una reseña histórica para poder establecer paralelismos y comprender mejor la posterior evolución hasta la situación actual. Comenzó con el período 1976-1996, en el cual los medicamentos no pagaban patentes. En el año 1999 se crea ANVISA, y se promulga la ley de medicamento genérico y su reglamentación técnica, teniendo como guía las de Estados Unidos, Canadá y la Comunidad Económica Europea. Esto implica que para el lanzamiento de un medicamento genérico se debería presentar un protocolo para la evaluación de la bioequivalencia y equivalencia farmacéutica. En el 2000 se crea la gerencia de medicamentos dentro de ANVISA, quedando así constituida GEMEG-ANVISA (gerencia general de medicamentos genéricos). En el 2001 se dictan normas para los genéricos importados; se fija un plazo de 6 meses para la comercialización de medicamentos de productos denominados similares sin marcas comerciales. Quedan así en mercado 3 tipos de productos:


        El Ministerio de Sanidad de Brasil, por intermedio de la ANVISA, evalúa las pruebas de bioequivalencia (1) entre el genérico y su fármaco de referencia, presentadas por los fabricantes, para comprobación de su calidad. En el mercado se los identifica por tipo de envase, sin aclaración del fabricante (todos los genéricos presentan igual empaque e inscripciones): solamente los fármacos genéricos contienen, en su envase, inmediatamente después del nombre del principio activo que los identifica, la frase "Fármaco genérico - Ley 9.787/99". Además, los genéricos serán identificados por una gran letra "G" azul impresa sobre una franja amarilla, situada en la parte inferior de los envases del producto, conforme establecido en la Resolución RDC nº 47, del 28 de Marzo de 2001. Las pruebas de equivalencia farmacéutica y bioequivalencia son realizadas en centros habilitados en la ANVISA. Según la legislación brasileña, el fármaco genérico debe ser el equivalente farmacéutico a su respectivo fármaco de referencia, o sea, debe contener el mismo fármaco, en la misma dosis y forma farmacéutica. La prueba de equivalencia farmacéutica es realizada "in vitro" (sin involucrar seres humanos), por laboratorios de control de calidad habilitados por la ANVISA. Las pruebas de bioequivalencia (1) consisten en la demostración de que el fármaco genérico y su respectivo fármaco de referencia (aquel para el cual fue efectuada la investigación clínica para comprobar su eficacia y seguridad antes del registro) presentan la misma biodisponibilidad (que se relaciona con la cantidad absorbida y la velocidad del proceso de absorción del fármaco liberado en la forma farmacéutica administrada. Cuando dos fármacos presentan la misma biodisponibilidad en el organismo, su eficacia clínica es considerada comparable en el mismo).
        En la gran mayoría de los casos, la bioequivalencia permite inferir que el fármaco genérico es equivalente terapéutico del fármaco de referencia, o sea, que presentaría la misma eficacia clínica y la misma seguridad.

        En el año 2002 se normatizan las alteraciones post-registro y los diseños para estudios de bioequivalencia con un mínimo de 24 individuos sanos. En el 2003 se establecen detalles del protocolo, etapas y tipos de diseño, métodos, datos; se establece que el N puede ser menor a 24 si el p estuviera conforme con los requisitos , el mínimo es de 12 pacientes para estos casos y debe ser siempre abierto, aleatorio y cruzado. Actualmente las condiciones de certificación para la elaboración de medicamentos genéricos se encuentran a cargo de Centros especializados en pruebas de bioequivalencias y biodisponibilidad, Brasil cuenta con 16 centros nacionales y 6 más que se están construyendo y 20 centros internacionales y 10 más en construcción para estos fines, y con un sistema de inspecciones dentro de Brasil y en el exterior para los protocolos hechos en el exterior por empresas que trabajen en ese país. Los chequeos de la elaboración de los genéricos por los laboratorios oficiales a las industrias farmacéuticas, las inspecciones a fábricas y a los centros de biodisponibilidad se realizan anualmente, no se efectúa sobre los fármacos en el mercado, sino que se ejerce un control sobre todos los agentes intervinientes.

        Se encuentra en internet la guía de "Boas Practicas" y material que explica en más detalle todo lo enunciado en: www.anvisa.gov.br

        La política brasileña tiene en cuenta que los costos en medicamentos son inferiores en el mercado, ya que los fabricantes de fármacos genéricos no necesitan hacer inversiones en investigación para su desarrollo, visto que las formulaciones ya están definidas por los fármacos de referencia y que servirán de parámetro para la fabricación. Otro motivo que debe considerarse está relacionado con el marketing: los fabricantes de fármacos genéricos no necesitan hacer propaganda, pues no hay marca para ser divulgada. Las industrias farmacéuticas extranjeras instaladas en Brasil fabrican más fármacos de referencia o de marca porque hacen investigaciones en grandes centros de alta tecnología en su país de origen, con un gran capital de giro para invertir. Sin embargo, las referidas industrias producen similares y también pueden producir genéricos. Las industrias nacionales tienen una mayor producción de fármacos similares. Actualmente, los fármacos genéricos ya forman parte de la producción nacional. Con la política respecto a los genéricos, actualmente, Brasil puede brindar gratuitamente medicamentos antirretrovirales(5) a toda su población e incluso tiene la oportunidad de exportar a países que lo requieran debido a la necesidad de la región.

        En Argentina la situación fue elaborada por el Dr Pico, introduciendo un referente histórico con la adhesión de nuestro país a la Organización Mundial de Comercio en el año 1995, con la consecuente incorporación de la ley de patentes - que tras algunos sonoros debates entraría en vigencia en el 2000. En 1996 se veta y se reglamenta la ley; se establece la Ley de confidencialidad N* 24.766 y la reforma de la Ley 24.481.

        Los tipos de medicamentos en Argentina son:


        La regulación es efectuada por la ANMAT, que aprueba, en ausencia del original en el mercado, al medicamento más vendido como referencia para los ensayos con genéricos . En el año 1999 se establece un listado de aquellos productos que deberán presentar en primer orden los estudios de bioequivalencia, para establecer prioridades se eligieron los fármacos con un Indice terapéutico bajo. En el 2001 se agregaron a esta lista los antirretrovirales, pero hasta la actualidad solamente abacavir, stavudina, lamivudina y zalcitabina (entre otros pocos) han completado ensayos de bioequivalencia in vivo. Casi todos los demás, se están comercializando solo con ensayos "in vitro" por las extensas y reiteradas prórrogas otorgadas por la ANMAT. Según el Dr Pico, esta situación representa un gran problema en Argentina, los laboratorios siguen pidiendo prórrogas, argumentando no poder hacer frente al costo de los estudios de bioequivalencia. Algunos productos fueron retirados del mercado por vencimiento del tiempo otorgado para las presentaciones, y esto no incluye los productos nuevos que deseen entrar en el mercado, los que deben presentar los estudios para ser aprobados(7). Se pide así determinaciones que son analizadas por cromatografía líquida de muestras sanguíneas (ensayos in vivo).

        En realidad, según datos que obtuve, en la Argentina se realizan ensayos clínicos de bioequivalencia con un costo promedio de U$ 15.000 a 30.000, según la complejidad y número de voluntarios. Nótese que los valores en Argentina son menores a lo que costaría un minuto de publicidad en televisión en un horario central.

        A nivel internacional, para la aprobación regulatoria de un genérico, la FDA, por ejemplo, establece una solicitud denominada ANDA(8). Los Estados Unidos y muchos pases de Europa ya han adoptado políticas semejantes desde hace más de 20 años.

        El mercado mundial de fármacos genéricos crece aproximadamente un 11% al año. En los Estados Unidos, la participación de las recetas de genéricos ha llegado a cerca del 42% del total de prescripciones. Los EEUU, Japón y Alemania representan cerca del 60% del mercado mundial de genéricos, cuya expansión es inevitable.

        Los fármacos vendidos por el nombre del principio activo tuvieron tanto éxito que el mercado de genéricos representa el 72% de las recetas médicas en los EEEUU, con un precio promedio un 30% inferior al del fármaco de marca.

        Quedaron una serie de cuestiones a resolver y que son un nuevo desafío para un futuro próximo, como la exigencia de que los ensayos incluyan en un 50% a mujeres (Brasil ya está trabajando en normatizar este punto), como así también la incorporación de niños a los mismos, lo cual genera un debate ético. Un tema sin dudas conflictivo es de igual manera el control a ejercer para que se cumpla con las normas y llegar a que todos los productos tengan real equivalencia terapéutica. Asimismo se hizo mención al reciente rechazo de la OMS a adquirir algunos antirretrovirales producidos en la India por presuntos incumplimientos con las pruebas de bioequivalencia, como ejemplo de cómo debe darse prioridad a garantizar a los pacientes qué están tomando - aún con enfermedades donde el tema de suspender la venta de genéricos de esta clase trae aparejada una serie de otros problemas,y donde la situación económico-social es crítica respecto del acceso a este tipo de drogas y que seguramente conlleva un costo político(9).
        La utilidad de reuniones como la comentada en estos párrafos reside en la perspectiva internacional que se brinda a los asistentes sobre las pautas regulatorias empleadas, así como las estrategias de abordaje ante las dificultades técnicas habitualmente halladas a la hora de efectuar los ensayos de bioequivalencia.


Buenos Aires, agosto 30 de 2004.




  1. Sería muy interesante plantearse por qué motivo los medicamentos producidos en los EEUU por un laboratorio norteamericano se venden en Canadá a un precio menor que en el país de origen. Una larga historia.
  2. La "Ley de drogas huérfanas" de los EEUU (Orphan Drug Act, 1984) indica que este concepto se aplica a drogas para patologías que afecten a menos de 200.000 norteamericanos.
  3. AUC: área bajo la curva Concentración plasmática en función de tiempo.
  4. Cmax: Concentración plasmática máxima alcanzada.
  5. Antirretrovirales: fármacos para el tratamiento de la infección por HIV (VIH) y SIDA.
  6. Esta decisión merecería extensos comentarios: la referencia técnica y regulatoria para la calidad... está dada por el líder del mercado?
  7. En otras palabras, ANMAT impone barreras regulatorias a los laboratorios oferentes que desean incorporarse a competir con los productos ya aprobados - pero no estos últimos, que siguen recibiendo prórrogas, en un evidente caso de "doble estándar".
  8. ANDA: solicitud abreviada de registro de nueva droga (de la sigla en inglés).
  9. Al momento presente, la OMS aún no ha brindado información suficiente para poder discernir si este rechazo se debió a cuestiones formales, a fallas técnicas en los ensayos cuestionados, o a una "guerra" entre países y/o laboratorios.