Simposio Internacional sobre complicaciones trombóticas en Oncología
Academia Nacional de Medicina, julio 1 de 2005.

Trombosis y cáncer. Visión de un oncólogo clínico.

Dr. Pedro M. Politi
Oncólogo clínico, Equipo Interdisciplinario de Oncología.
Profesor Adjunto, II Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, UBA
e-mail: cancerteam@fibertel.com.ar



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Resumen

        La enfermedad tromboembólica es un diagnóstico relativamente frecuente en pacientes adultos con tumores sólidos. Las estadísticas formales son muy parciales e incompletas, pero es evidente que algunas neoplasias se asocian con mayor incidencia de estas complicaciones. Además de la descripción clásica de la tromboflebitis migratriz asociada al cáncer de páncreas, es común observar fenómenos tromboembólicos en cáncer de pulmón, mama, ovario, próstata, gástrico, colo-rectal y en gliomas. La tendencia trombótica puede hallarse vinculada primariamente al tumor, como síndrome paraneoplásico, o bien ser un efecto adverso del tratamiento, incluidos los procedimientos y el uso frecuente de catéteres venosos centrales a permanencia.

        El enfoque diagnóstico y terapéutico en estas situaciones debe ser interdisciplinario, con la participación de los hematólogos, radiólogos intervencionistas y cirujanos, según los casos. La disponibilidad de técnicas de análisis genómico permite detectar mutaciones como el factor V Leiden, y orientar apropiadamente la terapéutica. Las heparinas de bajo peso molecular ha simplificado los tratamientos de los pacientes con riesgo bajo a moderado, si bien persisten dificultades serias de cobertura, y los costos son elevados, y transferidos al paciente, ya que estos fármacos facilitan el manejo ambulatorio. Los subgrupos de pacientes con resistencia a anticoagulantes orales, y los que desarrollan trombocitopenia con heparina plantean desafíos mayores, y representan a la vez un campo abierto para la investigación clínica. Como siempre en Medicina, la prevención continúa siendo una actividad poco difundida en la práctica, y por otra parte, es el estrategia más valiosa y efectiva.


Introducción

        Los pacientes oncológicos exhiben un riesgo incrementado de desarrollar trombosis venosa profunda (TVP) y su secuela potencialmente fatal, embolia pulmonar (EP), conformando el espectro del fenómeno denominado tromboembolismo venoso (1,2). Esta predisposición tromboembólica en pacientes con cáncer reconoce múltiples factores, incluyendo la presencia de la neoplasia maligna per se (liberación de factores pro-coagulantes), co-morbilidades y complicaciones de las intervenciones terapéuticas, particularmente, la cirugía, los catéteres a permanencia (3), y la terapia sistémica (4,5). Entre los tópicos relevantes en este tema, corresponde analizar críticamente: la necesidad de búsqueda de neoplasia oculta en pacientes con TVP idiopática cuya probabilidad de desarrollar cáncer en 1 o 2 años post-TVP es elevada respecto de la población general, el mantenimiento de un alto nivel de sospecha para TVP en pacientes con diagnóstico de cáncer, la pesquisa y eventual corrección, minimización o tratamiento oportuno de factores de riesgo para fenómenos tromboembólicos venosos en pacientes oncológicos (incluyendo la determinación de homocisteína y la presencia o no de factor Leyden)(7), el manejo óptimo de los fármacos disponibles, el uso de filtros de vena cava, y los efectos antineoplásicos de la heparina.


La pesquisa de un eventual diagnóstico de cáncer en pacientes con TVP idiopática.

        Este punto es de difícil solución. Por una parte, teniendo en cuenta que el riesgo de desarrollar un tumor maligno en un paciente con TVP es de aproximadamente 10% en los 2 años siguientes al evento trombótico, algunos autores se han planteado la pregunta: será ventajoso para los pacientes asintomáticos, sin evidencia clínica de cáncer, embarcarlos en un protocolo intensivo de estudios diagnósticos en busca de un cáncer oculto? Mejorará el tiempo al diagnóstico? Mejorará la sobrevida? Un grupo universitario italiano realizó este tipo de ensayo, y halló que si bien se redujo de 11 a 1 mes el tiempo mediano para el diagnóstico de cáncer con la estrategia intensiva, y la mortalidad por cáncer se redujo a la mitad en el grupo intensamente estudiado, los investigadores reconocen que este enfoque no modifica sustancialmente el pronóstico, que consideran dado por el curso clínico y agresividad de cada enfermedad maligna (8). En otras palabras, beneficio para pocos, a expensas de incomodar fuertemente a muchos.

        Luego de un episodio de tromboembolismo venoso, se desconoce la extensión de tiempo durante el cual el riesgo de aparición de un tumor maligno se halla elevado. Un ensayo clínico aleatorizado exploró esta pregunta (9). Los pacientes fueron asignados al azar a recibir anticoagulación post-evento con warfarina por seis semanas o seis meses. Se diagnosticó un tumor maligno en 13% de los pacientes, seguidos por una mediana de 8 años. La tasa de incidencia de malignidad fue superior en el primer año post-evento tromboembólico (tasa estandarizada de incidencia, 3.4) y permaneció en valores elevados por los siguientes cinco años.

El mantenimiento de un elevado nivel de sospecha para TVP en pacientes oncológicos

        Este punto requiere intervenciones educativas y de actualización médica continua. La información está disponible, pero frecuentemente, no se actúa en función de lo que se conoce.


Prevención primaria: la pesquisa y corrección, minimización de factores de riesgo para tromboembolismo venoso en pacientes con cáncer

        La presencia de elevados niveles de homocisteína en suero de pacientes con cáncer se asoció con un riesgo relativo de trombosis venosa 3.8 veces superior al de los pacientes oncológicos con homocisteína en límites normales, en un estudio retrospectivo (5). La corrección de esta alteración de laboratorio es simple y de bajo costo y mínimo riesgo: ácido fólico y vitamina B6 y B12, por vía oral.
        Un esquema recomendado de profilaxis de TVP deberá tener en cuenta el riesgo de trombosis asociado con cada tipo de neoplasia. En particular, pacientes con adenocarcinoma pulmonar exhiben mayor riesgo de eventos trombóticos venosos que los diagnosticados con carcinoma epidermoide (10) que van a ser sometidos a cirugía y también a mastectomía, deberían utilizar sistemas de compresión venosa en los miembros inferiores y ser movilizados tempranamente. La heparina de bajo peso molecular debería indicarse a quienes tengan un procedimiento quirúrgico de igual o mayor riesgo trombótico que los anteriores, por ejemplo en cirugía abdominal, pélvica, y ortopédica. Algunos de estos pacientes pudieran requerir anticoagulación prolongada, potencialmente con warfarina o similares.
        La presencia de factor Leyden, diagnosticable mediante el acceso a un laboratorio especializado representa otro importante factor de riesgo para fenómenos tromboembólicos.


Tratamiento oportuno y apropiado de eventos tromboembólicos venosos en pacientes oncológicos.

        Diversos ensayos clínicos prospectivos, aleatorizados, de buen diseño y poder estadístico han demostrado la eficacia de la heparina, tanto la no fraccionada como las HBPM, en el manejo de la TVP y EP en pacientes con cáncer. En ensayos comparativos entre una HBPM y heparina no fraccionada, la primera mostró similar eficacia a la segunda, básicamente un riesgo similar de sangrado severo, y la innegable ventaja de no requerir monitoreo de laboratorio, más la posibilidad de una abreviada estadía en internación, y para pacientes de bajo riesgo, el manejo ambulatorio, eventualmente.


Efectos antineoplásicos de la heparina

        El tema ha generado notable interés. Ensayos clínicos recientes han incrementado la expectativa por el potencial rol de agentes antitrombóticos, en particular, las heparinas de bajo peso molecular (HBPM), en el manejo terapéutico de pacientes oncológicos (. Análisis retrospectivos de ensayos clínicos en que se habían empleado HBPM para tratar cuadros trombóticos establecidos en pacientes con cáncer habían sugerido una posible ventaja en sobrevida para los grupos así tratados (12,13).
        El año pasado se publicó el primer ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, a doble ciego, diseñado para evaluar el potencial valor de la terapia a largo plazo con HBPM, con el objetivo de mejorar la sobrevida en pacientes con cáncer (14) sugirió una diferencia en mortalidad, en beneficio del grupo tratado con HBPM. Un segundo ensayo prospectivo, aleatorizado, en pacientes con carcinoma de pulmón a células pequeñas, asignó los pacientes a recibir terapia estándar, con o sin el agregado de una HBPM. El estudio mostró ventaja en sobrevida libre de progresión y en sobrevida global para los pacientes que recibieron la HBPM por 18 semanas (15). Adicionalmente, otros dos ensayos clínicos prospectivos, aleatorizados, han mostrado potenciales beneficios de una terapia prolongada con HBPM para pacientes oncológicos, en adición a las medidas terapéuticas convencionales. Uno de ellos, el ensayo CLOT (16). El ensayo enroló 676 pacientes con cáncer a recibir (aleatorizadamente) anticoagulación oral con dicumarínicos, o bien HBPM por 6 meses para el tratamiento de la TVP proximal aguda, sintomática. La sobrevida al año de ingreso al protocolo, considerada en el diseño del ensayo como un objetivo a evaluar ("endpoint"), fue significativamente superior con HBPM, pero solamente para el subgrupo de pacientes sin evidencia de enfermedad metastásica al momento de incorporación al ensayo. El otro ensayo clínico reportado este año (17) examinó el efecto de hasta 6 semanas de terapia con HBPM comparada con placebo, en pacientes con una variedad de tumores malignos, en adición a la terapia convencional según su diagnóstico específico, y se observó una ventaja significativa en sobrevida para los pacientes asignados a HBPM. Del mismo modo, los pacientes con mejor pronóstico al ingreso al estudio experimentaron una sobrevida significativamente superior con HBPM en adición a su terapia estándar.

        El hecho de haberse recurrido a análisis de subgrupos, como en el ensayo CLOT, impide por el momento cualquier recomendación amplia para instalar a las HBPM como una intervención estándar en adición a la terapia oncológica. Estos ensayos clínicos identifican un beneficio adicional de algunas HBPM, y muy probablemente pesen en la consideración del oncólogo a la hora de optar por una modalidad de anticoagulación o profilaxis. El costo elevado de estos productos y las dificultades de cobertura en la Argentina se erigen como obstáculos adicionales para su más amplio uso.




  1. Murchison JT, Wylie L, Stockton DL. Excess risk of cancer in patients with primary venous thromboembolism: a national, population-based cohort study. Br J Cancer. 2004 Jul 5;91(1):92-5.
  2. Blom JW, Doggen CJ, Osanto S, Rosendaal FR. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA. 2005 Feb 9;293(6):715-22.
  3. Tesselaar ME, Ouwerkerk J, Nooy MA, Rosendaal FR, Osanto S. Risk factors for catheter-related thrombosis in cancer patients. Eur J Cancer. 2004 Oct;40(15):2253-9.
  4. Deitcher SR, Gomes MP. The risk of venous thromboembolic disease associated with adjuvant hormone therapy for breast carcinoma: a systematic review. Cancer. 2004 Aug 1;101(3):439-49.
  5. Rus C, Bazzan M, Palumbo A, Bringhen S, Boccadoro M. Thalidomide in front line treatment in multiple myeloma: serious risk of venous thromboembolism and evidence for thromboprophylaxis. J Thromb Haemost. 2004 Nov;2(11):2063-5
  6. Conti S, Guercini F, Iorio A. Low-molecular-weight heparin and cancer survival: review of the literature and pooled analysis of 1,726 patients treated for at least three months. Pathophysiol Haemost Thromb. 2003 Jul-2004 Aug;33(4):197-201.
  7. Piccioli A, Lensing AW, Prins MH, et al.Extensive screening for occult malignant disease in idiopathic venous thromboembolism: a prospective randomized clinical trial. J Thromb Haemost. 2004 Jun;2(6):884-9.
  8. Schulman S, Lindmarker P Incidence of cancer after prophylaxis with warfarin against recurrent venous thromboembolism. Duration of Anticoagulation Trial. N Engl J Med. 2000 Jun 29;342(26):1953-8.
  9. Blom JW, Osanto S, Rosendaal FR. The risk of a venous thrombotic event in lung cancer patients: higher risk for adenocarcinoma than squamous cell carcinoma. J Thromb Haemost. 2004 Oct;2(10):1760-5.
  10. Lemoine NR. Antithrombotic therapy in cancer. J Clin Oncol 2005; 23 (10): 2119-2120.
  11. Green D, Hull RD, Brant R, et al. Lower mortality in cancer patients treated with low-molecular-weight versus standard heparin. Lancet 1992; 339: 1476.
  12. Gould MK, Dembitzer AD, Doyle RL et al. Low-molecular-weight heparins compared with unfractionated heparin for treatment of acute deep vein thrombosis. A meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 1999; 130: 800-809.
  13. Kakkar AK, Levine MN, Kadziola Z, et al. Low molecular weight heparin therapy with dalteparin, and survival in advanced cancer: The fragmin advanced malignancy outcome study (FAMOUS). J Clin Oncol 2004; 22: 1944-1948.
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