Informe sobre la Conferencia Interamericana de Oncología 2005

Dr. Pedro M. Politi
Oncólogo clínico, Equipo Interdisciplinario de Oncología.
Profesor Adjunto, II Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, UBA
e-mail: cancerteam@fibertel.com.ar


        Desde el año 2000 vienen llevándose a cabo en Buenos Aires importantes reuniones de expertos en investigación básica y clínica vinculados al desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer. El ímpetu para iniciar las primeras tres de estas reuniones fue dado por el investigador argentino, Dr. Adrián Senderowicz, quien se desempeña en los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de los EEUU, junto con el Dr. Claudio Conti, del MD Anderson Cancer Center de Houston, Texas, más la colaboración de muchos otros. A ellos, el agradecimiento por su capacidad, esfuerzo y generosidad, y por iniciar una tradición de intercambio científico accesible a los colegas de Sudamérica.

        En esta oportunidad, con diferente formato y diferentes expositores, y nuevamente con una organización prolija y eficiente, se dio cabida (gratuitamente) a más de 700 inscriptos del campo de las ciencias biomédicas, interesados en los importantes avances que se acumulan a lo largo de los últimos años. Bajo el título "una nueva era en el desarrollo de terapias antineoplásicas", dirigió la Conferencia el Dr. Román Pérez-Soler, reconocido investigador clínico, con una amplia trayectoria en Europa y en los EEUU, quien ocupa una posición de Profesor y Director de programa de Oncología en el Montefiore Medical Center del Bronx, N York, afiliado con el Albert Einstein College of Medicine.

        Los temas se centraron en la explotación terapéutica de diversos blancos moleculares en la célula neoplásica (oncogenes, receptores a factores de crecimiento, angiogénesis, apoptosis, terapias "anti-sentido" con oligonucleótidos, manipulaciones inmunológicas, y otras), más una integración sobre las nuevas terapias, organizadas por sitios primarios tumorales o aparatos involucrados (pulmón, mama, , ginecológicos, digestivo, onco-hematológicos, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, etc).


Blancos moleculares: angiogénesis, y el receptor al factor de crecimiento epidérmico (EGFR)

        El Dr. John Wright, investigador senior del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de los EEUU presentó el panorama de las investigaciones clínicas en curso con terapias dirigidas contra estos blancos moleculares, financiadas por ese Instituto. Destacó los grandes proyectos de investigación a largo plazo y su potencial para dar origen a importantes avances. En particular, mencionó:


        Entrando en el tema específicamente asignado a su presentación, el Dr. Wright señaló una extensa lista de potenciales blancos moleculares susceptibles de ataque farmacológico, tales como:

        El Dr. Wright desplegó una especie de "mapa" de los blancos terapéuticos identificados y su localización anatómica en diversos tipos celulares. Por ejemplo, el PDGFR en los pericitos, el VEGFR tipos 1 a 3 en las células endoteliales.

        Una consecuencia de la "conversación cruzada" entre las cascadas de señalización descriptas es la percepción que sería necesario atacar varios de estos "blancos" simultáneamente, con combinaciones de fármacos que actuasen en diversos puntos. En otras palabras, la monoterapia parecería poco promisoria, en principio. Lamentablemente, el enfoque regulatorio actualmente impuesto por la FDA se concentra en analizar un compuesto por vez y tratar de "disecar" o aislar su contribución individual mediante ensayos clínicos que poco aportan a la comprensión de cómo debería tratarse óptimamente alguno de los cánceres en cuya terapia se desea avanzar. Esta contradicción deberá ser resuelta a la brevedad, para evitar la masiva aprobación de productos cuyo rol e importancia relativa no serán conocidos hasta muchos años luego de su puesta en el mercado.

        Entre los compuestos de interés, actualmente en investigación clínica, el Dr. Wright señaló al inhibidor de Raf, sorafenib (de Bayer), un inhibidor oral de múltiples quinasas, que se liga especialmente a la Raf-quinasa y tiene más bien un efecto "citostático", estabilizador, más que "citocida". La aprobación de este fármaco fue recientemente rechazada por el Comité Asesor de Drogas Oncológicas (ODAC) de la FDA, al analizar los resultados de un ensayo de fase III, contra placebo, en cáncer renal metastásico. Si bien se observó una mejora en la sobrevida libre de progresión, de 24 vs 12 semanas con placebo, y menor frecuencia de progresión de enfermedad (9% vs 30% con placebo), los resultados fueron considerados insuficientes para justificar la aprobación en este momento. La toxicidad incluyó hipertensión arterial, erupción cutánea (rash) y eritema palmo-plantar. Otro producto en estudio es el inhibidor de MEK (una quinasa acoplada a la cascada del oncogen Ras), identificado como CI 1040, cuya toxicidad incluye un rash "acneiforme". También destacó el Dr. Wright otros dos compuestos en investigación clínica: el inhibidor oral del receptor a VEGF, AZ 2171, y el fármaco SU 11248, desarrollado por Sugen y licenciado a Pfizer. Este último, activo por vía oral, prolongó la sobrevida libre de progresión y la sobrevida global, en cáncer renal y en tumores GIST (2).

        Entre las características explotables de los blancos conocidos como "tirosina-quinasas", habitualmente acopladas a un receptor o que forman parte de una cascada de señalización, el Dr. Wright señaló que frecuentemente, los inhibidores desarrollados son de tipo reversible, por lo que se requiere su uso continuado, por oposición a, por ejemplo, los anticuerpos monoclonales anti-receptor, que llevarían a inutilización e internalización del receptor atacado, con la necesidad de sintetizar nuevo receptor. También mostró cómo los estudios de la conformación tridimensional de algunas de las quinasas clave pueden brindar información sobre el preciso mecanismo de inhibición promovida por los fármacos en desarrollo, por ejemplo, el caso del imatinib (Glivec) y del fármaco experimental BMS 354825, para tumores resistentes a imatinib, el cual se une a la conformación catalíticamente activa de la quinasa BCR-ABL.

        A continuación, el Dr. Pérez-Soler presentó el desarrollo clínico reciente de los inhibidores del EGFR. Partiendo de la descripción funcional de los receptores de membrana a factores de crecimiento, describió su capacidad de dimerización con componentes homólogos o diferentes en presencia del ligando (factor de crecimiento) y su activación de enzimas (quinasas) intracelulares que inician la fosforilación en cascada de otras enzimas clave y promueven mecanismos anti-apoptóticos y de proliferación celular. Delineada la "fisiología", el Dr. Pérez-Soler se refirió a las categorías de fármacos en estudio en esta área: los anticuerpos monoclonales anti-EGFR, como cetuximab y otros, los inhibidores de tirosina-quinasa acopladas al receptor, como gefitinib, erlotinib y lapatinib, y pasó revista a los ensayos clínicos más relevantes.

        Cetuximab: aprobado en cáncer de colon y recto, en segunda línea, y en cáncer de cabeza y cuello inoperable. Un ensayo reciente para la primera indicación (en combinación con quimioterapia basada en irinotecan) mostró que con una tasa de respuesta objetiva de sólo 9% fue posible aumentar la tasa de sobrevida global a 12 meses de 21% a 31%, a la par que la sobrevida mediana pasó de 4.7 a 6.7 meses. El grupo de Barcelona (Rosell y col) comparó vinorelbina/cisplatino + cetuximab en cáncer de pulmón y obtuvo diferencias modestas en la tasa de respuestas (35 vs 28%) y en sobrevida mediana (8 vs 7 meses). Otros anticuerpos monoclonales anti-EGFR en estudio clínico incluyen el pantuzumomab y el matuzumab.

        Erlotinib: el ensayo BR 21 en segunda línea en cáncer de pulmón, mostró ventaja significativa en sobrevida, respecto de placebo, en contraste con un ensayo de similar diseño para el gefitinib (ensayo ISEL), que resultó negativo. Adicionalmente, otro ensayo de erlotinib contra placebo fue positivo, al adicionar el fármaco a la quimioterapia estándar con gemcitabina, en cáncer de páncreas. Reflexionando sobre las diferencias en resultados entre estos dos inhibidores de tirosina-quinasa muy similares, y con idéntico mecanismo de acción, el Dr. Pérez-Soler señaló la posibilidad de una posología insuficiente de gefitinib en los ensayos clínicos realizados. Esto sería importante a la luz de la asociación entre la aparición de erupción cutánea y la probabilidad de respuesta y beneficio clínico con estos inhibidores de tirosina-quinasa, según la experiencia del expositor y de otros investigadores. Los factores que predijeron beneficio clínico con erlotinib en cáncer de pulmón en segunda línea incluyeron: paciente no-fumador (lo cual representa un 15% del universo de estos pacientes), sexo femenino, presencia de erupción cutánea por el fármaco, y amplificación del gen del EGFR. En contraste, la mutación del gen correspondiente al EGFR se asocia con un aumento en la probabilidad de respuesta a gefitinib y erlotinib, y con una historia natural más benigna (menor agresividad del tumor, con o sin tratamiento).

        En combinación de segunda línea en cáncer de pulmón, con docetaxel + erlotinib se mostró una tasa de respuesta de 25% y una sobrevida mediana de 7.5 meses, en principio, no diferente a lo obtenible con docetaxel como monodroga. En estudios de primera línea en cáncer de pulmón, tanto el erlotinib como el gefitinib fallaron en aumentar la sobrevida cuando fueron combinados con quimioterapia estándar (paclitaxel + carboplatino). Este fracaso podría deberse a que la exposición previa a quimioterapia fuese necesaria para causar una sensibilización a estos inhibidores de tirosina-quinasa. En un análisis de subgrupos post hoc, se observó que en los pacientes que nunca habían fumado, la combinación alcanzó una sobrevida mediana de 22 meses, versus solamente 10 con quimioterapia estándar. Una pregunta adicional, para la que se requieren estudios apropiados, es si el uso de erlotinib podría ser una opción de primera línea en pacientes "nunca fumadores".

        Entre los temas de manejo clínico diario surge la controversia sobre el tratamiento óptimo de la erupción cutánea causada por estos fármacos. El Dr. Pérez-Soler identificó algunos enfoques empíricos: el uso de cremas con EGF, y el empleo de vitamina K en crema.


Terapia "anti--sentido" con oligonucleótidos

        Este tema fue presentado por el Dr. Cy Stein, prestigioso investigador universitario de N. York, con una extensa trayectoria en el tema. Básicamente, el principal obstáculo de los oligonucleótidos generados para formar complejos con secuencias definidas de ARNmensajero es la dificultad en la "entrega" de suficiente número de moléculas activas en el sitio tumoral. Al tener un peso molecular importante, y exhibir un alto número de cargas negativas, estos fármacos deben ser administrados por infusión intravenosa, y exhiben importante mielotoxicidad, con relativamente pobre acceso al tumor. Las dificultades en el abordaje conjunto entre los sectores biomédico-científico y el área regulatoria de los laboratorios que acometieron la tarea de desarrollar estos productos hacen más difícil obtener una aprobación. Recientemente, el oligonucleótido denominado G3139, un "anti-sentido" anti-bcl-2, fue rechazado para su ingreso al mercado por el ODAC, ya que en el ensayo de fase III en melanoma no mostró una diferencia significativa en sobrevida global al compararse la combinación DTIC + G3139 versus DTIC monodroga.


Exploración del proteoma tumoral

        Este enfoque, si bien se ve beneficiado por la incorporación de moderna tecnología, aún se halla en etapas tempranas, explicó el Dr. David Carbone, de la Universidad Vanderbilt, de Tennessee, EEUU. Señaló el investigador que la actual clasificación histológica de los tumores malignos es obsoleta desde lo conceptual, y que el futuro se halla en la elucidación de la "firma molecular" (molecular signature) o "huella digital molecular" de los tumores. Algo así como un "código de barras", que con gran detalle describe qué proteínas se hallan expresadas en un tumor o en un micro-sector del mismo, y en qué proporción respecto de un valor de referencia. Para ello se requiere la microdisección de un sector del tumor, bajo control microscópico, y el uso de técnicas de análisis muy poderosas, incluyendo el espectro MALDI, que incorpora el uso de un láser especial, y el análisis de la relación entre masa y carga molecular por una técnica espectroscópica ultrasensible. Este estudio genera millones de datos por experimento, y está siendo optimizado para su posible empleo en investigación clínica, tanto en muestras de tumores como de suero. De este modo, se podría en un futuro no muy lejano, definir un perfil proteómico de cada tumor (o lesión preneoplásica) individual mediante una punción con aguja fina.


Receptores de Erb B y resistencia a la hormonoterapia         Este fue el tema de la conferencia central, brindada por el Dr. Carlos Arteaga, Profesor Ingram en Investigación Oncológica, Profesor de Medicina y Biología del Cáncer y Director del Programa de Cáncer de mama en el Centro de Cáncer de la Universidad de Vanderbilt, en Tennessee, EEUU. El distinguido experto comenzó señalando que la mayoría de los tumores malignos de mama exhiben receptores estrogénicos, y sólo 10% de ellos tienen además sobreexpresión de HER-2/neu o Erb B2. Describió el mecanismo de activación celular mediado por receptores estrogénicos alfa, en que en presencia de coactivadores se estimula la transcripción de determinados genes.

        En los tumores mamarios sensibles a los SERMs (moduladores selectivos del receptor estrogénico), el tamoxifeno bloquea el dominio de ligadura hormonal del receptor estrogénico, desplaza al correpresor y causa trans-activación via AF-1, necesitando coactivadores. El efecto terapéutico del tamoxifeno excede la duración del tratamiento adyuvante (5 años) y causa una reducción de 12 puntos porcentuales en la tasa de recaída a 15 años, así como un incremento absoluto de 9 puntos porcentuales en la tasa de sobrevida a 15 años. El Dr. Arteaga resumió: "el tamoxifeno es la mejor historia que tenemos para presentar en cáncer", "el tamoxifeno es el ganador".

        El problema de la resistencia a la hormonoterapia en cáncer de mama es un fenómeno clínicamente evidente. Si bien la pérdida o mutación del receptor son eventos raros, la resistencia es específica para un determinado tratamiento, y en ese caso, el tamoxifeno promueve crecimiento tumoral. Pero así como una alta positividad del receptor estrogénico o progestínico predice respuesta hormonal, la sobre-expresión de Her2 predice recaída precoz y hormono-resistencia. La clave está en la "conversación cruzada" entre las vías de ambos mecanismos. Por otra parte, durante la historia natural, el cáncer mamario puede adquirir hipersensibilidad a las terapias hormonales, respondiendo a cada manipulación efectiva.

        En los tumores SERM-resistentes, el tamoxifeno no inhibe el crecimiento tumoral. Se observa una tendencia a mayor actividad del coactivador AIB1, mediada vía AF1. Esto se debe a la fosforilación de una serina en posición 118 en la secuencia del receptor estrogénico alfa, lo cual bloquea el reclutamiento de represores. El fenómeno involucra MAP-quinasa, y activación via Her2 y EGFR. El riesgo de recaída en pacientes con tumor RE+ y Her2 + (sobre-expresado) es casi 3 veces superior.

        La familia de HER o erb tiene múltiples receptores y ligandos, desde Her1 a Her4. Sólo Her2 no tiene un ligando endógeno bien definido, y todos los receptores están ligados a una tirosina-quinasa intracelular. Her2 fosforila constitutivamente la posición Ser 118 en el receptor estrogénico. En contraste, el gefitinib (in vitro) bloquea el mecanismo de Her2 y MAP-quinasa, con lo que restaura la sensibilidad a tamoxifeno.

        Diversos ensayos clínicos en curso o a punto de comenzar están explorando la combinación de hormonoterapia con erlotinib o gefitinib, con la expectativa de reducir o revertir la homono-resistencia. Pero el Dr. Arteaga subrayó la importancia de contar con muestras de tejido pre- e intra-tratamiento para poder elucidar los mecanismos de respuesta o de fracaso de tales terapias. Estos ensayos no son simples de realizar, ya que tropiezan con rechazo de muchas pacientes y no pocos médicos. Sin embargo, insiste el Dr. Arteaga, no hay ningún otro camino para responderle a una mujer por qué su terapia funciona... o no.

        Uno de tales ensayos, con hormonoterapia neoadyuvante por 2 semanas, y combinando tamoxifeno y gefitinib, está en etapa avanzada de diseño por parte del grupo del Dr. Arteaga, y a la búsqueda de soporte económico para garantizar su realización. Este tipo de estudios con un componente de investigación mecanística ofrece la promesa de una superior y profunda comprensión de los factores en juego en la resistencia a los antiestrógenos como se observa en la clínica.


Cáncer de pulmón         En la sección orientada por sitio tumoral primario, el Dr. Pérez-Soler presentó los resultados de los ensayos más relevantes con las nuevas terapias moleculares en cáncer de pulmón, señalando los estudios con adición del anticuerpo anti-VEGF, bevacizumab, a la quimioterapia estándar, presentados por Sandler y col en el congreso ASCO 2005. En el mismo, sobre más de 700 pacientes con cáncer de pulmón no-epidermoide, la combinación de paclitaxel /carboplatino + bevacizumab se asoció con una tasa de respuesta de 27%, sobrevida libre de progresión de 6.4 meses y global de 12.5 meses, versus valores de 10%, 4.5 y 10.2 meses con solamente paclitaxel / carboplatino, respectivamente. Además, en este ensayo se detectó un mayor beneficio en varones, tanto en tasa de respuesta como en sobrevida. La toxicidad fue hematológica, con 4.5% de eventos hemorragíparos serios, más trombosis venosa profunda. Hubo una muerte por hemoptisis. Nótese que no se incluyeron pacientes con cáncer epidermoide o con tumores centrales o tendencia a sangrado o anticoagulación.

        En base a estudios previos, se mencionó la racionalidad de analizar formalmente la combinación entre bevacizumab y erlotinib en cáncer de pulmón.

        Otro punto importante fue la declaración del expositor sobre la posibilidad de ajustar "en más" la dosis de erlotinib en pacientes corpulentos o de mayor superficie corporal, eventualmente hasta la aparición de rash, debido a la convicción que sería necesaria esta complicación para que el paciente tuviera posibilidad de beneficio clínico con erlotinib o gefitinib. No todos los expertos comparten este criterio, sin embargo.

        Un enfoque particularmente innovador señalado por el Dr. Pérez-Soler fue el uso de terapia inhalatoria con cisplatino en pacientes con lesiones premalignas.


Cáncer ginecológico

        El Dr. Franco Muggia, Director de Oncología de la Universidad de Nueva York (NYU) brindó un panorama de los ensayos clínicos aleatorizados que marcaron hitos en el progreso de la terapia sistémica del cáncer de ovario en los últimos 15 años. Teniendo en cuenta que aproximadamente 60% de las pacientes se presentan a la consulta con cáncer ovárico epitelial en estadío III, y que el riesgo acumulativo en la vida de padecer este tumor sería de 1 en 70, sería muy valioso contar con estrategias de prevención y de detección precoz. El cáncer de ovario es una "enfermedad de la serosa", explicó el Dr. Muggia, y esto dificulta los esfuerzos para detectarla tempranamente. Al mismo tiempo, esta consideración agrega énfasis a los proyectos de tratamiento intraperitoneal, combinados con terapia intravenosa, para explotar la "ventaja farmacocinética" por la cual se generan niveles peritoneales superiores a los plasmáticos en decenas o centenares de veces. Esta estrategia puede ser apropiada en las terapias de consolidación o mantenimiento, luego de la remoción del tumor macroscópico y con residuo "óptimo". El Dr. Muggia pasó revista a los ensayos aleatorizados que avalan el uso de la quimioterapia intraperitoneal, señalando las dificultades técnicas y complicaciones involucradas.

        Otro punto interesante y controvertido fue el de la terapia de mantenimiento luego de documentada una respuesta. El Dr. Muggia citó la experiencia institucional y ensayos clínicos del grupo de Markmann, asó como estudios del AGO y de un grupo italiano, en que diversas terapias de mantenimiento (paclitaxel x 12 ciclos versus solamente 3 ciclos post-remisión; topotecan monodroga, o paclitaxel monodroga) fueron superiores a simple observación (en los dos últimos ensayos) o a 3 ciclos de quimioterapia (en el ensayo de Markmann). Un esquema de consolidación actualmente en estudio es la combinación de topotecan + doxorubicina liposomal pegilada.

        En cuanto a la farmacocinética celular de los derivados del platino, señaló la importancia del mecanismo transportador de membrana CTR1, utilizado tanto por el platino como por fármacos experimentales que incluyen cobre en su molécula.




  1. Proteoma: por analogía con la expresión "genoma", representa el mapa detallado de la serie de proteínas (centenares de miles) que conforman una célula.
  2. GIST: sarcoma del estroma gastrointestinal