Neumonitis por docetaxel

Dr. Pedro M. Politi
Oncólogo clínico, Equipo Interdisciplinario de Oncología.
Profesor Adjunto, II Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, UBA
e-mail: cancerteam@fibertel.com.ar


        En base a consultas recientes de distinguidos colegas sobre un diagnóstico posible de neumonitis por docetaxel, comparto algunas consideraciones.

        El cuadro de neumonitis por docetaxel es una toxicidad infrecuente y mal comprendida. Para un fármaco aprobado en la quimioterapia de cáncer mamario, pulmonar y prostático, ampliamente utilizado, hay un escaso número de publicaciones sobre el tema. El instructivo para pacientes, aprobado por la FDA en 2004, no menciona la posibilidad de neumonitis como consecuencia del tratamiento con docetaxel http://www.fda.gov/cder/foi/label/2004/020449s028lbl.pdf. El prospecto norteamericano del fármaco, obtenido de la página de la FDA, no incluye la neumonitis entre el espectro de reacciones por hipersensibilidad a la droga: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/onctools/labels.cfm?GN=docetaxel. La expresión "neumonitis" o "neumonitis por hipersensibilidad" no figura en el prospecto.

        Conceptualmente, parece tratarse de una neumonitis por hipersensibilidad, si bien el tema no ha sido satisfactoriamente definido.

        Clínicamente, esta entidad clínica se presenta desde días después de la primera dosis hasta meses luego de iniciado el tratamiento (por ejemplo, durante el sexto ciclo). Se caracteriza por el desarrollo agudo de síndrome febril, tos, expectoración mucosa o de color amarillento, disnea, disfonía en algunos casos, y un patrón radiológico o tomográfico de infiltrados retículo-nodulillares que pueden ser confluentes y presentar broncograma aéreo.

        Por la clínica y las imágenes solamente, es muy difícil el diagnóstico diferencial con progresión de enfermedad, linfangitis carcinomatosa, bronconeumonía, o tromboembolismo pulmonar (todos diagnósticos que deberán ser ágilmente valorados y "descartados" mediante los tests apropiados disponibles (por ejemplo, tomografía computada helicoidal o angio-TAC con rápida inyección de contraste para pesquisar amputación vascular si hay sospecha de tromboembolismo pulmonar; cultivos, etc).

        Diversos factores incrementan el riesgo de desarrollar esta complicación: la radioterapia torácica concomitante con el docetaxel, la combinación con otras drogas (particularmente, con gemcitabina, pero también con capecitabina y otras), y posiblemente, el esquema semanal. El impacto de la dosis utilizada es difícil de ponderar.

        A continuación se presenta un resumen comentado de los reportes de casos y revisiones disponibles en la base www.pubmed.com


Casos con restitución aparentemente completa

        Chun y colaboradores (1) reportaron cuatro casos de neumonitis sobre 55 pacientes tratados con docetaxel 36 mg/m2 día 1 y 8 + capecitabina en un ensayo de fase II en cáncer gástrico metastásico. Los cuatro pacientes resolvieron completamente el cuadro con corticoides y suspensión de la quimioterapia).


Casos de evolución fatal o con prolongada asistencia respiratoria mecánica

        Un caso (de evolución fatal) en 15 pacientes con cáncer de próstata hormono-resistente, refractario a paclitaxel-estramustine, tratados en un ensayo piloto con tres drogas: docetaxel semanal, carboplatino y estramustine (3).

        La toxicidad pulmonar grave motivó el cierre de un ensayo piloto en pacientes con cáncer de pulmón irresecable, estadío IIIB, o metastásico, tratados con docetaxel y gemcitabina, ambos semanalmente, con escalamiento de dosis, en búsqueda de la dosis máxima tolerada (4). Seis de 23 pacientes (23%) desarrollaron fiebre e insuficiencia respiratoria, con neumonitis intersticial difusa, que resultó fatal en dos de ellos. No se halló ningún factor potencialmente contribuyente a esta toxicidad.

        Otro caso fatal de neumonitis se observó en el ensayo de Hainsworth y colaboradores, sobre 64 pacientes con cáncer de pulmón avanzado tratados con docetaxel + gemcitabina en forma semanal. El ensayo estuvo dirigido a pacientes añosos (70 o más años de edad) o en mal estado general (5).

        Treinta y dos pacientes con cáncer de pulmón estadíos IIIA y IIIB, fueron tratados con protocolo de investigación con docetaxel semanal (20 mg/m2/semana) más radioterapia torácica concurrente (6). Alcanzaron respuesta completa nueve pacientes (28%) y se observó neumonitis severa en 47% de los pacientes; en tres de los cuales fueron casos fatales Los campos de radioterapia simultánea fueron más extensos en los pacientes que luego desarrollaron neumonitis grave por quimio-radioterapia.

        En cáncer de mama, el uso concomitante de docetaxel y radioterapia complicó la evolución (7). Sobre 35 pacientes en que se exploró el uso de docetaxel como radiosensibilizador, a la dosis de 20 mg/m2 semanales durante la RT, la incidencia de neumonitis severa fue de 3%.


Revisiones bibliográficas publicadas

        Sólo se rescataron unas pocas revisiones sobre el tema, inspiradas por el reporte de algún caso. Se omiten los casos comunicados en el marco de altas dosis y trasplante de médula ósea.

        Un grupo francés (Etienne y col; 8) publicó los que podrían considerarse los dos primeros reportados de neumonitis por hipersensibilidad a docetaxel en pacientes con cáncer de pulmón, señalando el cuadro clínico-radiológico de compromiso intersticial pulmonar, la clínica de insuficiencia respiratoria, y la exclusión de etiología infecciosa, más la falta de respuesta a antibióticos, y la rápida recuperación con corticoides.

        En una mini-revisión en 2002, Read y colaboradores (9) señalaban que "La neumonitis interstitial no ha sido reportada como toxicidad asociada al docetaxel", lo cual es exacto solamente para por los primeros años posteriores a su aprobación para uso comercial. Una comunicación de cuatro casos de este grupo, en pacientes sin enfermedad neoplásica en los pulmones, y con función hepática normal previamente a la quimioterapia. Los pacientes desarrollaron agudamente disnea y fiebre entre 1 y 2 semanas luego de recibir docetaxel. Todos presentaron infiltrados intersticiales pulmonares e insuficiencia respiratoria y requirieron asistencia respiratoria mecánica. Una búsqueda exhaustiva de otras causas de neumonitis fue negativa. El uso de antibióticos de amplio espectro y corticoides fue inefectivo. Dos pacientes fallecieron debido a complicaciones del proceso pulmonar. Los sobrevivientes requirieron apoyo ventilatorio por más de 21 días.


Dificultades en el diagnóstico diferencial y la conducta inicial

        Debido a que el cuadro clínico-radiológico no es específico, la posibilidad de infección pulmonar severa como causa de desaturación arterial, fiebre, infiltrados pulmonares y evolución hacia el requerimiento de asistencia respiratoria mecánica obliga a considerar la posibilidad de infecciones oportunistas en el diagnóstico diferencial.

        En un estudio retrospectivo sobre 680 pacientes tratados con diversos esquemas con docetaxel a lo largo de 2 años (10), 53 pacientes (/%) desarrollaron infecciones febriles, no-neutropénicas durante la terapia con docetaxel, de los cuales el cuadro más común fue infección pulmonar (n = 25). Hubo 5 casos de neumonía a Pneumocystis carinii , once por Candida, cuatro herpéticas y 3 por citomegalovirus. Treinta y seis pacientes (68%) tuvieron linfopenia severa (< 900 células/ul) y 49 (92%) exhibieron menos de 400 linfocitos CD4(+)/ ul. Los pacientes con < 200 linfocitos 200/ul tuvieron más probabilidad de infección oportunista que común. La incidencia de infecciones no-neutropénicas y/o febriles fue mayor en pacientes tratados con docetaxel/gemcitabina (18%) y docetaxel/cisplatino (11.7%), que en los que recibieron docetaxel solo (3.6%). En contraste, 175 pacientes que recibieron quimioterapia con paclitaxel y otros 410 pacientes que recibieron esquemas sin taxanos desarrollaron infecciones no-neutropénicas en 3% de los casos, y menos de 10% de ellos estuvieron linfopénicos.

        En esta serie, el riesgo de infecciones no-neutropénicas en pacientes que recibieron docetaxel fue 2.8 veces superior al de los pacientes que no recibieron taxanos.

        Como corolario: no pensar solamente en las infecciones bacterianas comunes, sino tener en cuenta a los gérmenes oportunistas - como diagnóstico diferencial en el abordaje inicial. Esto haría ponderar las ventajas y riesgos de un enfoque agresivo inicial, con lavado bronco-alveolar para recuperar gérmenes, o eosinófilos y otras células inflamatorias. En pacientes que exhiben desaturación arterial, esta maniobra diagnóstica requiere equipamiento apropiado, y por sobre todo, un equipo de endoscopistas muy avezados y un manejo cuidadoso pre-, intra- y post-procedimiento.


El rol de las altas dosis de corticoides en la terapia de la neumonitis por docetaxel

        No hay elementos de juicio suficientes para recomendar un curso de acción determinado. Lo poco publicado aporta datos contradictorios sobre la eficacia de los corticoides (aparentemente "útiles" en los casos menos graves, y no en los más severos?). En una situación de tanta gravedad, sería posible considerar - razonando por analogía - el recurso a pulsos de metilprednisolona, como una medida supresora de respuestas inflamatorias. Este enfoque no está desprovisto de riesgos.

        Una serie de cuatro pacientes con cáncer de pulmón a células no pequeñas, en estadío avanzado, que desarrollaron neumonitis que puso en peligro su vida y requirió asistencia respiratoria mecánica luego de quimioterapia con docetaxel sirve como ejemplo (11). En un caso, la neumonitis se presentó 5 días luego de la primera dosis de docetaxel, y en los otros 3, entre el 2do y el sexto ciclo de docetaxel. Se diagnosticó neumointis por hipersensibilidad luego de haber excluido otras causas: cáncer metastásico, neumonitis por radiación, infección, enfermedad del tejido conectivo. Los pacientes recibieron hidrocortisona 1200 mg diarios o metilprednisolona 240 mg diarios. Si bien 3 de 4 tuvieron una mejoría parcial en la oxigenación pulmonar, el cuadro de neumonitis por hipersensibilidad persistió en los cuatro pacientes, y se desarrollaron complicaciones, tales como infección nosocomial y neumotórax a tensión.

        Los autores concluyen que "la presencia de esta inusual forma de neumonitis por hipersensibilidad, tan severa como para poner en peligro la vida, y refractaria a altas dosis de corticoides, debería ser tenida en cuenta al indicar el tratamiento".


Perspectiva y conclusiones

        El docetaxel es un agente del grupo de los taxanos, con actividad en cáncer de pulmón, mamario y prostático, cuyas toxicidades usuales incluyen reacciones de hipersensibilidad agudas y tardías, particularmente cutáneas, y retención hidrosalina, que pueden ser parcialmente evitadas mediante el uso de corticoides. Entre las hipótesis que podrían manejarse para explicar el cuadro, cabe recordar el daño endotelial causado en forma acumulativa por este fármaco ("síndrome de capilar hiperpermeable"), acompañado de edema y ocasionalmente, anasarca, que resulta limitante en la terapia.

        En pacientes que simultáneamente recibieran factores estimulantes de colonias (un enfoque empírico frecuente, dada la importante frecuencia de neutropenia febril con casi todos los esquemas con docetaxel en combinación), también podría postularse la posiblidad de liberación en cascada de citoquinas por el filgrastim como un mecanismo potencialmente amplificador de este fenómeno. Sin embargo, queda por explicar la rareza de este cuadro en las condiciones en que no se administran otras drogas tóxicas pulmonares (ej, gemcitabina) o no se entrega radiación sobre el tejido pulmonar. Es factible que el esquema semanal, que permitiría entregar docetaxel en una dosis acumulativa parcial > 100 mg/m2 en 3-4 semanas, podría exhibir más riesgo de esta complicación, fuere por la frecuente exposición, o por la acumulación de dosis.

        De todos modos, hay suficientes casos reportados que comenzaron pocos días luego de una única dosis de docetaxel.

        El rol de los corticoides en el manejo de este cuadro no está claro. Empíricamente, parece justificado echar mano a esta medida, y eventualmente, a asistencia mecánica prolongada, en base a los limitados datos de los reportes de casos. Si el uso de pulsos de metilprednisolona pudiera ser superior a dosis más conservadoras no puede ser establecido con la pobre información disponible al momento.

        En resumen, el docetaxel debe ser agregado a la lista de fármacos que representan riesgo de toxicidad pulmonar intersticial, junto con la gemcitabina, nitrosoureas, diversas citoquinas, paclitaxel, bleomicina, metotrexato y diversos otros. La posibilidad de toxicidad intersticial pulmonar de ningún modo es exclusiva del grupo de citotóxicos clásicos y/o de sus más recientes derivados, sino que representa un riesgo potencial asociado al uso de la mayoría de los nuevos fármacos antitumorales, de diverso mecanismo de acción, como surge de una revisión bibliográfica recientemente publicada (12). Si bien el cuadro de "daño intersticial pulmonar", potencialmente letal, fue definido para el gefitinib, un inhibidor oral de tirosina quinasa evaluado en cáncer de pulmón refractario a quimioterapia, queda claro que la potencialidad de toxicidad pulmonar severa está latente con un amplio espectro de las nuevas terapias. Un alto grado de alerta entre los médicos es la primera actitud que esta comunicación pretende generar.



Referencias bibliográficas:

  1. Chun JH et al. Weekly docetaxel in combination with capecitabine in patients with metastatic gastric cancer. Am J Clin Oncol 2005 (2):188-94.
  2. Urakami S et al. Docetaxel-based chemotherapy as second-line treatment for paclitaxel-based chemotherapy-resistant hormone-refractory prostate cancer: a pilot study. Urology 2005; 65(3):543-8.
  3. Kouroussis C et al. High incidence of pulmonary toxicity of weekly docetaxel and gemcitabine in patients with non-small cell lung cancer: results of a dose-finding study. Lung Cancer 2004; 44(3):363-8.
  4. Hainsworth et al. Combination treatment with weekly docetaxel and gemcitabine for advanced non-small-cell lung cancer in elderly patients and patients with poor performance status: results of a Minnie Pearl Cancer Research Network phase II trial. Clin Lung Cancer 2003 Jul;5(1):33-8
  5. Onishi H et al. Concurrent two-dimensional radiotherapy and weekly docetaxel in the treatment of stage III non-small cell lung cancer: a good local response but no good survival due to radiation pneumonitis. Lung Cancer 2003 Apr;40(1):79-84.
  6. Karasawa K et al. Radiotherapy with concurrent docetaxel for advanced and recurrent breast cancer. Breast Cancer 2003;10(3):268-74.
  7. Etienne B et al. [Acute diffuse interstitial pneumopathy following docetaxel (Taxotere). Apropos of 2 cases]. Rev Mal Respir. 1998 Apr;15(2):199-203.
  8. Read WL, Mortimer JE, Picus J. Severe interstitial pneumonitis associated with docetaxel administration. Cancer. 2002 Feb 1;94(3):847-53.
  9. Souglakos J et al. Nonneutropenic febrile episodes associated with docetaxel-based chemotherapy in patients with solid tumors. Cancer 2002 Sep 15;95(6):1326-33.
  10. Wang GS, Kang KY, Perng RP.Life-threatening hypersensitivity pneumonitis induced by docetaxel (taxotere). Br J Cancer. 2001 Nov 2;85(9):1247-50.
  11. Dimipoulou I, et al. Pulmonary toxicity from novel antineoplastic agents. Ann Oncol 2006; 17 (3) 371-379.