Alteraciones neurocognitivas luego de radioterapia craneal profiláctica en pacientes con cáncer de pulmón a células pequeñas, enfermedad limitada.

Dr. Pedro Politi .


Nota: el presente artículo de revisión es un adelanto parcial del tipo de material que (con referencias anotadas y comentarios bibliográficas) se presentará como parte de la Propuesta de Actualización Continua en Oncología Clínica, 2007.  Para más información sobre esta actividad de educación médica a distancia, ver: http://www.cancerteam.com.ar/poli179.htm

 

 

Introducción

            El cáncer de pulmón a células pequeñas representa entre el 15 y el 20% de todos los casos nuevos de cáncer de pulmón. Debido a su exquisita radio- y quimiosensibilidad, la aplicación de esquemas internacionalmente validados de terapia combinada (quimio- y radioterapia simultánea) ofrece una probabilidad de supervivencia de 15% a diez años, en pacientes con enfermedad clínicamente localizada.

 

            La mayoría de los pacientes con enfermedad limitada alcanza remisión completa una vez completado el intenso programa de quimioterapia (típicamente, con etopósido/ cisplatino, o bien con etopósido/carboplatino en pacientes añosos o con compromiso de la función renal). Sin embargo, diversas amenazas acechan a estos pacientes, y una de las más devastadoras es la aparición de metástasis cerebrales[1]. Esto sucede en 20.-25% en el corto plazo, y en 50-80% de quienes sobreviven más de dos años.

 

            La radioterapia craneal profiláctica es una intervención que reduce la incidencia de metástasis cerebrales y prolonga modestamente la sobrevida (en promedio, en cinco o seis puntos porcentuales en forma absoluta). Adicionalmente, esta intervención reduce significativamente la incidencia de metástasis cerebrales. Estas aseveraciones fueron confirmadas en diversos ensayos clínicos aleatorizados y meta-análisis de importante envergadura[2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] Por estos motivos, la radioterapia craneal profiláctica es una recomendación estándar para pacientes con cáncer de pulmón a células pequeñas (enfermedad limitada) que acceden a una remisión completa con quimio-radioterapia inicial.

 

            Sin embargo, la radioterapia craneal profiláctica no es un procedimiento benigno o light. Se ha comunicado la aparición de anomalías en las imágenes cerebrales (típicamente, atrofia cerebral) y trastornos neurocognitivos (en un espectro que va desde alteraciones de la memoria a demencia franca), más alteraciones motoras y sensoriales  [9][10]. Algunos expertos interpretan que la pérdida funcional podría deberse a alteraciones vasculares secundarias a la radiación, en adición al daño neuronal directo.

 

Dificultades metodológicas

            La evaluación de la incidencia y severidad de los trastornos neurológicos posteriores a la radioterapia craneal profiláctica comenzó siendo el territorio de reportes de casos y comunicaciones de tipo retrospectivo de una sola institución[11]. Más aún, en muchas situaciones no se contaba con una evaluación neurológica o de imágenes previa a la iniciación de la radioterapia craneal, y en otros reportes no quedaba claro si parte de los efectos no podrían deberse a enfermedad metastásica cerebral silente, no diagnosticada.

           

Heterogeneidad de tratamientos sistémicos

            Los tratamientos sistémicos empleados en la terapia de la enfermedad limitada fueron evolucionando en los últimos 30 años, con una reducción en la utilización de fármacos conocidos como importantes radiosensibilizadores (tal es el caso de la doxorrubicina) y de otros que si bien exhiben mínima o despreciable penetración en el sistema nervioso central, son conocidos neurotóxicos (vincristina). En adición, el metotrexato ha sido utilizado en algunos protocolos, y es bien sabido su potencial de neurotoxicidad central. Sólo en los años noventa se ha comenzado a contar con series que describen la evolución a largo plazo de pacientes tratados con etopósido y platino, más la radioterapia craneal.

 

Heterogeneidad de equipamiento y esquemas de radioterapia craneal

            Algunos de los reportes en la literatura recogen los resultados obtenidos con cobaltoterapia – una modalidad obsoleta – y otros incluyen pacientes que recibieron radioterapia craneal durante la quimioterapia – una combinación que podría incrementar el pasaje de citotóxicos a través de la barrera hemato-encefálica. Son minoría las publicaciones en que la radioterapia se administró con técnicas modernas (acelerador lineal de electrones), en dosis totales  razonables (20-36 Gy) y sin utilizar elevadas fracciones (es decir, entre 180 y 200-250 cGy por fracción). Por otra parte, queda claro que no hay un “umbral” definido en la dosis de RT a los fines de la protección cerebral en este contexto[12]. Los resultados con terapia cerebral hiperfraccionada (por ejemplo, dos dosis de radiación diarias) son muy preliminares y no-estándar, y no serán tenidos en cuenta en este comentario.

 

Impacto de la sobrevida y de la eficacia de la terapia.

            El riesgo de presentar metástasis cerebrales guarda relación directa con la sobrevida de estos pacientes con enfermedad limitada en remisión completa. A largo plazo, el riesgo de tal evento alcanza 80%. De este modo, progresos en la terapia sistémica que impacten en la sobrevida conllevan paralelamente un mayor problema en la prevención de futuras o posibles metástasis cerebrales. En otras palabras, el tiempo de sobrevida es un factor crítico para estimar el riesgo de metástasis cerebrales.

 

            La pronta aplicación de terapia efectiva para la enfermedad limitada podría remover potenciales focos metastatizantes. De este modo, se postularía que cuanto antes se alcanzara la remisión completa, menos elevado sería el riesgo de metástasis cerebrales, y en tal sentido, la iniciación precoz de quimio- y radioterapia simultánea cobrarían nuevo interés, por un motivo más: el control de enfermedad a distancia en el largo plazo. Otra conclusión basada en la dependencia de tiempo de la aparición de las metástasis cerebrales es que cuanto antes se inicie la radioterapia craneal profiláctica, mayores serían las probabilidades de buen resultado.

 

            Cuatro reportes modernos, enfocados en pacientes con enfermedad limitada y remisión completa, tratados con protocolos adecuados y equipamiento aceptable en los últimos 15 años. Uno de ellos, originado en Saskatchewan, Canadá, documenta una sobrevida a 10 años de 15 + 3 % en forma global, pero con 50-80% de incidencia de metástasis cerebrales sin RT craneal profiláctica. El Hospital Princess Margaret de Toronto, Canadá, utilizó una dosis total de 2000 cGy y observó 2 casos de demencia en 48 pacientes que sobrevivieron más de 2 años (4%) [13].  El MD Anderson Cancer Center de Houston, Texas, publicó un modelo matemático basado en su experiencia y en la de otros centros de referencia, en que con una estimación de escenarios de riesgo de secuelas cerebrales de variado tipo (resumidos en “bajo riesgo” y “alto riesgo”) y con las tasas de sobrevida actuales, se mantenía la preferencia por la recomendación de RT craneal profiláctica, según el balance riesgo/beneficio[14]. Este grupo utilizó una expectativa de sobrevida global de 26% con RT craneal a  5 años (en pacientes en remisión, enfermedad limitada) y de 20% sin ella.  Finalmente, una publicación china mostró que en pacientes en remisión completa luego de 2 años de completada la quimio-radioterapia, la tasa de incidencia de metástasis cerebrales fue de 3.8% en el grupo que recibió RT craneal profiláctica, versus 32% sin esta intervención. No se observó neurotoxicidad de importancia, según los autores[15].

 

            Las recomendaciones actuales subrayan:

  • Descartar la presencia de metástasis cerebrales ocultas, en lo posible mediante una resonancia magnética cerebral con contraste.
  • Mantener limitada la dosis total de radioterapia, ya que en ausencia de enfermedad metastásica cerebral, no queda claro que haya un “efecto umbral” en la dosis de radioterapia cerebral.
  • Utilizar fracciones diarias en el rango estándar (cercano a 200 cGy)
  • Iniciar la RT luego de completada la quimioterapia – en lo posible, dentro de un tiempo breve (semanas, no meses) cuyo óptimo no ha sido definido.
  • No hay consenso sobre la utilidad de realizar tests de función neurocognitiva antes de iniciar la RT craneal profiláctica. Algunos estudios que sistemáticamente requierieron tal evaluación, junto con imágenes cerebrales, hallaron anomalías diversas en hasta 90% de los pacientes así estudiados.
  • Tampoco hay consenso sobre ninguna estrategia farmacológica que pudiera mitigar la neurotoxicidad, si bien hay investigaciones clínicas en curso al respecto.

 

Impacto de la edad del paciente

            Se estima que al menos 25% de los pacientes que se presentan con un diagnóstico de cáncer pulmonar a células pequeñas tienen más de 65 años de edad. Es sorprendente entonces que en diversos países no suela ofrecerse tratamiento (ni con intención curativa, ni paliativo, ni nada…), y en un porcentaje sustancial, ni siquiera se realizan estudios diagnósticos[16]. La automática declaración del médico-devenido-juez universal, en el sentido que “el paciente ya ha vivido lo suficiente” es de una arrogancia superlativa, y pisotea la autonomía del paciente, sus derechos básicos, y el propio sentido de una buena Medicina.

 

            Que la edad cronológica es un pobre estimador de la “edad fisiológica” no es ningún secreto, ni para los médicos ni para la comunidad en general. Sin duda, muchos pacientes añosos cargan con la acumulación de diversas enfermedades no-malignas que dificultan o hacen inseguro o impensable embarcarse en una terapia intensa. Pero no es ése el escenario de la totalidad de los pacientes. ¿Los médicos seremos capaces de identificar qué pacientes se hallan en condiciones de acceder o soportar una terapia inensa, tóxica y riesgosa, en aras de un mejor resultado a largo plazo? ¿O la versión tan proclamada de la  “medicina individualizada” que nos ofrecen los medios de comunicación y el mercado acaba a la hora de evaluar a una persona mayor de 65, 70, u 80 años? ¿El nuevo lema de la Medicina pasará a ser “primero, no gastar” – en particular cuando “ya está todo pago”, fuera ya en el contexto de alguna medicina privada o en la mal llamada seguridad social?

 

            Que “cada persona es un mundo”, y que “no hay enfermedades, sino enfermos” debe dejar de ser un aforismo hueco. La autonomía del paciente… ¿servirá solamente para justificar que no se haga lo debido?. Curiosamente, esta peculiar visión de la autonomía es defendida con insuperable celo por grupos que se benefician con la sub-prestación (hacer de menos y retacear servicios cuando ya está todo pago)… 

 

Los médicos debemos asumir nuestras responsabilidades.

 

Explicando a los pacientes

 

            El paciente que ha logrado una remisión completa de su cáncer pulmonar a células pequeñas – enfermedad limitada -  luego de quimioterapia y radioterapia torácica, se halla golpeado por la dureza del tratamiento recibido, pero reconfortado por la buena noticia de la indetectabilidad de su enfermedad en la “pantalla de radar” que utiliza su equipo médico. En este momento, la presentación de una nueva valla a superar (la radioterapia craneal profiláctica) trae a la mente diversos escenarios: los riesgos que aún deben afrontarse, las incertidumbres sobre los tratamientos y la evolución, la dificultad en aplicar resultados de investigaciones en el extranjero a la situación única e individual, y finalmente, el espectro de la neurotoxicidad severa y potencialmente irreversible.

 

            Será la franqueza y la claridad del equipo médico lo que permitirá al paciente formarse una idea clara del balance riesgo-beneficio. Decisiones sin riesgo…no hay en la vida. Toma de riesgos, en las mejores condiciones de seguridad posibles, apoyado por sus médicos y por los suyos, con claro entendimiento de lo que se juega… es otra cosa. Es una apuesta por la vida. Y – como se dice – no tiene precio.

 

            Este artículo es dedicado a todos los pacientes que ahora afrontan o han afrontado en el pasado esta decisión, en manos de nuestro Equipo o con otros colegas, con sincero aprecio.

 

 

 

Buenos Aires, enero de 2007.



[1] Arriagada R et al. Patterns of failure after prophylactic cranial irradiation in small-cell lung cancer: analysis of 505 randomized patients. Ann Oncol. 2002 May;13(5):748-54.

[2] Rubenstein JH, et al. Low doses of prophylactic cranial irradiation effective in limited stage small cell carcinoma of the lung. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 Sep 30;33(2):329-37.

[3] Tai TH, et al. Prophylactic cranial irradiation revisited: cost-effectiveness and quality of life in small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002 Jan 1;52(1):68-74.

[4] Shaw EG et al. Prophylactic cranial irradiation in complete responders with small-cell lung cancer: analysis of the Mayo Clinic and North Central Cancer Treatment Group data bases. J Clin Oncol. 1994 Nov;12(11):2327-32.

[5] Ohonoshi T, et al. Comparative study of prophylactic cranial irradiation in patients with small cell lung cancer achieving a complete response: a long-term follow-up result. Lung Cancer. 1993 Oct;10(1-2):47-54.

[6] Gregor A et al. Prophylactic cranial irradiation is indicated following complete response to induction therapy in small cell lung cancer: results of a multicentre randomised trial. United Kingdom Coordinating Committee for Cancer Research (UKCCCR) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Eur J Cancer. 1997 Oct;33(11):1752-8.

[7] Meert AP, et al. Prophylactic cranial irradiation in small cell lung cancer: a systematic review of the literature with meta-analysis. BMC Cancer. 2001;1:5.

[8] Auperin A et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group. N Engl J Med. 1999 Aug 12;341(7):476-84.

[9] Ahles TA et al. Psychologic and neuropsychologic functioning of patients with limited small-cell lung cancer treated with chemotherapy and radiation therapy with or without warfarin: a study by the Cancer and Leukemia Group B.  J Clin Oncol. 1998 May;16(5):1954-60.

[10] Van de Pol M, et al. Efficacy and safety of prophylactic cranial irradiation in patients with small cell lung cancer. J Neurooncol. 1997 Nov;35(2):153-60.

[11] Abner A. Prophylactic cranial irradiation in the treatment of small-cell carcinoma of the lung.
Chest. 1993 Apr;103(4 Suppl):445S-448S. Review.

[12] Suwinsky R et al.  Dose-response relationship for prophylactic cranial irradiation in small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998 Mar 1;40(4):797-806.

[13] Lishner M et al.  Late neurological complications after prophylactic cranial irradiation in patients with small-cell lung cancer: the Toronto experience. J Clin Oncol. 1990 Feb;8(2):215-21.

[14] Lee JJ et al. Decision analysis for prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2006 Aug 1;24(22):3597-603.

[15] Cao K-j et al. Long-term results of prophylactic cranial irradiation for limited-stage small-cell lung cancer in complete remission.  Chinese Med J 2005; 118: 1258-1262.

[16] Ludbrook JJ et al. Do age and comorbidity impact treatment allocation and outcomes in limited stage small-cell lung cancer? a community-based population analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003 Apr 1;55(5):1321-30.