Reacciones de hipersensibilidad aguda a taxanos.

Notas en el libro de bitácora.

Dr. Pedro M. Politi. Equipo Interdisciplinario de Oncología, Buenos Aires.
                                                                                         

 

            La hipersensibilidad aguda forma una parte cuantitativamente pequeña, pero médicamente importante, de la gama de reacciones adversas serias de los taxanos. En la opinión de quien escribe, es posible que actualmente sean más frecuentemente observadas (y quizás, insuficientemente reportadas) que en la década del noventa, a poco de la aprobación del paclitaxel y del docetaxel para su uso clínico. Brevemente, el cuadro clínico comienza a los pocos minutos de la primera o segunda infusión del fármaco, y se caracteriza por un espectro de signos y síntomas que va desde la simple erupción cutánea (eritema), particularmente en el área de la cara y del escote, con o sin edema. Casos más serios incluyen edema importante en los párpados, prurito, malestar general, disfagia y disnea, broncoespasmo, con ocasional desaturación aguda de la hemoglobina, hipotensión, y eventualmente, edema de glotis y shock anafiláctico. Una revisión de casos de hipersensibilidad aguda publicada en 1990 [1] registró 27 casos definidos sobre 301 pacientes tratados, y 26 de esos casos presentaron la reacción en la primera o segunda infusión de paclitaxel. Cabe destacar que “en esos tiempos”, sólo 13 de los 27 pacientes habían recibido premedicación para la prevención de las reacciones de hipersensibilidad aguda por taxanos.

 

            Similar situación se experimentó con el docetaxel [2] [3], con la ventaja del conocimiento previo de la posibilidad de este tipo de reacciones y ciertos lineamientos elementales para su detección precoz y manejo. Es por este riesgo de hipersensibilidad aguda grave que las primeras sistemáticas norteamericanas requerían “presencia física del médico en la habitación durante los primeros 15 minutos de la infusión” (un detalle profesional de preocupación por la seguridad del paciente y por la calidad de la asistencia que no siempre se ve en la práctica clínica de la Oncología).

 

            En este artículo no se abordará el tema de las reacciones de hipersensibilidad subagudas o a largo plazo (especialmente, neumonitis y edemas por daño de la permeabilidad capilar). Tampoco se analizará la extensa serie de otros fármacos antineoplásicos (sea citotóxicos, agentes biológicos, drogas dirigidas contra nuevos blancos moleculares, o agentes hormonoterápicos) que pueden causar reacciones de hipersensibilidad aguda. Este tópico queda para ser desarrollado en el Curso de actualización a distancia a iniciarse en el segundo semestre de este año (para más información, ver: http://www.cancerteam.com.ar/poli179.htm .

 

 

Tres preguntas para la práctica clínica

            Una primera pregunta relevante es si las reacciones de hipersensibilidad aguda dependen del solvente, o del taxano, o de ambos componentes. Recientemente, la FDA aprobó una nueva formulación del paclitaxel desprovista del solvente original (Cremofor; derivado del aceite de ricino), y hay investigaciones en curso para diversas formulaciones de docetaxel, libres del detergente Tween 80 en que se formula originalmente.

 

            Otra pregunta importante es si hay aspectos clínicos o subjetivos que pudieran predisponer al paciente a una reacción de hipersensibilidad aguda.

 

            Finalmente, corresponde examinar si hay medidas efectivas y eficaces para prevenir estas reacciones de hipersensibilidad aguda, y cuál es la evidencia que sustenta su indicación.

 

Reacción debida al fármaco, al solvente o a ambos?

            Desafortunadamente, tanto el paclitaxel como el docetaxel son moléciulas insolubles en agua y en una amplia variedad de solventes. La decisión original de formular al paclitaxel en una preparación comercial de aceite de ricino (Cremofor) y alcohol etílico fue el resultado de una intensa y prolongada búsqueda empírica en los EEUU. El docetaxel, que apareció tiempo después, pudo formularse exitosamente en un solvente orgánico (Tween 80), lo que explica la formación de espuma en la formulación diluida en soluciones de dextrosa en agua o en solución salina.

 

            Un problema serio es que los solventes descriptos liberan histamina cuando son administrados por vía intravenosa en humanos, y contribuyen al riesgo de hipersensibilidad aguda. Sin embargo, los taxanos per se son capaces de producir degranulación mastocitaria y liberación de histamina y de diversos neuropéptidos in vivo. En resumidas cuentas, ambos (principio activo y solvente) contribuyen al riesgo de hipersensibilidad aguda.

 

            Una propuesta bastante radical fue la formulada por un grupo de investigadores griegos, quienes postularon un posible origen no-alérgico para las reacciones de hipersensibilidad aguda a docetaxel [4]. Para ello, registraron signos y síntomas clínicos en 40 pacientes tratados con docetaxel y otros 16, tratados con otros quimioterápicos potencialmente causantes de reacciones de hipersensibilidad aguda – todos premedicados apropiadamente – y se midieron niveles seriados de histamina plasmática y otro marcador de alergia por drogas (triptasa sérica). Hubo 9 reacciones agudas con docetaxel y dos con paclitaxel, y una con doxorrubicina pegilada; todas durante el primer ciclo. En todos los casos, la tensión arterial y la frecuencia cardíaca permanecieron estables o se incrementaron. No se observó hipotensión ni bradicardia. Todos los episodios cedieron con la discontinuación del fármaco, y no reaparecieron a la reexposición al mismo fármaco, 30 minutos después. Los niveles de triptasa sérica no se alteraron, y la histamina en plasma permaneció normal en todos menos un paciente. No se observó eosinofilia ni basofilia. Una hipótesis considerada por los autores es la potencial liberación aguda de otras moléculas vasoactivas en esta situación.

 

Aspectos predisponentes

            Algunos estudios preclínicos plantean perspectivas muy interesantes. Un estudio en ratas mostró que la ooforectomía incrementa la probabilidad de sufrir reacciones agudas por taxanos[5]. El mecanismo de la reacción implicaría – según estos investigadores – un daño vascular agudo causado por el paclitaxel, acompañado de hiperpermeabilidad vascular, edema y extravasación de leucocitos. Un dato importante fue el hallazgo de reducción de la expresión de enzimas que modulan la permeabilidad vascular y la función endotelial, como la sintetasa de óxido nítrico endotelial (NOS por su sigla en inglés), fenómeno que fue reversible mediante suplementación con 17-beta-estradiol. Estos resultados, si fuesen extrapolables a humanos, implicarían una mayor vulnerabilidad a las reacciones de hipersensibilidad luego de la cirugía de cáncer de ovario. Como mínimo, ameritarían un cierto nivel de alerta por parte de los oncólogos.

 

            Una “avenida de investigación” posible sería analizar la probabilidad de mayor vulnerabilidad a reacciones de hipersensibilidad a taxanos en pacientes que transitan por situaciones personales, subjetivas, de crisis. Todo un correlato de activación neuro-humoral es altamente probable en esos casos, y todo un campo de investigación queda abierto. Es dable pensar que numerosas otras hormonas o sustancias regulatorias podrían modificar la susceptibilidad a daño endotelial, pulmonar, etc. Pero habría que demostrarlo. Es llamativa la experiencia de nuestro Equipo, con dos reacciones de hipersensibilidad aguda a taxanos, en pacientes correctamente premedicados, en su segunda infusión, en medio de situaciones subjetivas muy importantes. . Por el momento, una lucubración, una hipótesis, una anotación en el libro de bitácora.

 

Medidas terapéuticas y preventivas

            El uso empírico de glucocorticoides por vía intravenosa (típicamente, hidrocortisona o dexametasona) más antihistamínicos anti-H1 (difenhidramina, en dosis de 30 o 50 mg o más), y posiblemente, más antihistamínicos anti-H2 (ranitidina 50 mg) ha ganado terreno en base a reportes preliminares de la década del 90 sobre re-exposición a paclitaxel en pacientes que habían presentado una reacción de hipersensibilidad severa (prevención secundaria). Esquemas similares se emplean en el manejo de la reacción aguda.

            En casos más severos (edema de cara, disfonía, estridor, falla respiratoria o colapso inminente) se administra adrenalina, más oxigenoterapia continua, con monitoreo de la saturación arterial de O2, fluidos intravenosos, y monitoreo del estado hemodinámico, como en cualquier cuadro de anafilaxia. Todas estas habilidades deben ser parte del entrenamiento y la formación del oncólogo clínico y del equipo de médicos y enfermeras que asisten diariamente a los pacientes.

 

            Debido a que los taxanos son fármacos valiosos en la terapia de diversos tumores sólidos del adulto, los oncólogos somos reacios a descartarlos de la terapia de un paciente individual que ha presentado una reacción de hipersensibilidad aguda. Una estrategia frecuentemente empleada en estos casos es reforzar la medicación protectora (corticoides, antihistamínicos) e iniciar la infusión a una velocidad sensiblemente inferior a la estándar (entre un tercio y un décimo de la estándar), bajo estricto monitoreo clínico. Si en esas condiciones no se observa reacción (y en la gran mayoría de los casos, no se la observa), se puede incrementar progresivamente la velocidad de infusión. En líneas generales, suele ser posible mantener el empleo clínico de los taxanos con este tipo de medidas de protección, en un paciente que ha experimentado una reacción de hipersensibilidad aguda, aunque ésta haya sido grave. Hay suficiente experiencia publicada al respecto para dar tranquilidad, tanto en lo clínico como en los aspectos legales.

 

            Un grupo de investigadores universitarios japoneses evaluó el fármaco antialérgico pemirolast [1] (no disponible comercialmente en la Argentina al momento de redactar este artículo). El pemirolast reduciría la liberación de neuropéptidos asociada a la infusión de paclitaxel. Estos investigadores evaluaron 84 pacientes con cáncer de ovario que recibieron paclitaxel + carboplatino y fueron asignados aleatoriamente a una pre-medicación con pemirolast 10 mg oral, o placebo, dos horas antes de la quimioterapia, más una combinación convencional de difenhidramina, ranitidina y dexametasona por vía intravenosa. Hubo reacciones agudas de hipersensibilidad de grado 2 o más severas en 5 de 42 pacientes en la rama placebo, y ninguna en otras 42 pacientes tratados con pemirolast. No se observó modificación significativa en las concentraciones de histamina plasmática luego de paclitaxel en ninguno de los grupos. No hubo efectos adversos serios atribuibles al pemirolast. Esta estrategia merece ulterior investigación clínica.

 

Conclusiones

            La hipersensibilidad aguda por taxanos es un cuadro potencialmente severo y que podría amenazar la vida. Suele manifestarse durante alguna de las dos primeras infusiones de quimioterapia con estos agentes. Si bien se han planteado dudas sobre el mecanismo implicado, hay herramientas empíricamente eficaces disponibles para su prevención primaria, su eficaz tratamiento y su prevención secundaria. Es imperativo estar alerta, mantenerse bien entrenado, y estar disponible.

 

Buenos Aires, mayo de 2007.

 

Referencias bibliográficas



 



[1] Weiss RB, Donehower RC, Wiernik PH et al. Hypersensitivity reactions from taxol.
J Clin Oncol. 1990 Jul;8(7):1263-8.

[2] Schrijvers D, Wanders J, Dirix L, et al. Coping with toxicities of docetaxel (Taxotere).
Ann Oncol. 1993 Aug;4(7):610-1.

 

[3] Zimmerman GC, Keeling JH, Burris HA et al. Acute cutaneous reactions to docetaxel, a new chemotherapeutic agent. Arch Dermatol. 1995 Feb;131(2):202-6.

 

[4] Ardavanis A, Tryfonopoulos D, Yiotis L et al.  Non-allergic nature of docetaxel-induced acute hypersensitivity reactions. Anticancer Drugs. 2004 Jul;15(6):581-5.

 

[5] Ovariectomy aggravates hypersensitivity reactions to paclitaxel in rats.
Cancer Biol Ther. 2005 Feb;4(2):225-30. Epub 2005 Feb 20.

[5] Yahata H, Saito M, Sendo T et al Prophylactic effect of pemirolast, an antiallergic agent, against hypersensitivity reactions to paclitaxel in patients with ovarian cancer.
Int J Cancer. 2006 May 15;118(10):2636-8.