Novedades en formato breve: Congreso dela Asociación Americana de Oncología Clínica. Chicago, junio 2007

Dr. Pedro M. Politi. Equipo Interdisciplinario de Oncología, Buenos Aires.
                                                                                         

         

            Esta reunión anual cuenta con más de 29.000 inscriptos, de los cuales la mitad proviene de países diferentes de los EEUU. Este congreso biomédico tiene un aspecto científico, otro comercial, y otro político. 

            Por una parte, los laboratorios farmacéuticos, las empresas que desarrollan y comercializan dispositivos diagnósticos y terapéuticos, asociaciones profesionales, agencias gubernamentales y diversas ONGs aprovechan esta convocatoria multinacional de profesionales de la salud interesados en la Oncología para hacer oír su voz, pulir su imagen y/o promocionar sus productos y servicios.
            Además, la página web de la Asociación organizadora, por sus siglas, A.S.C.O. (www.asco.org) provee información sobre los eventos y novedades relevantes, y brinda información sobre los miles de trabajos presentados en forma de resúmenes, posters, o bien oralmente en las diversas sesiones. Las presentaciones más resonantes, o con importantes implicancias para la asistencia a pacientes con cáncer (o menos frecuentemente, para la prevención del cáncer) tienen amplia cobertura en el congreso, y en los medios de comunicación nacionales e internacionales.
            La sobrecarga de información es enorme, y diversas personas la manejan de diferente forma. El desafío es siempre “destilar” lo útil, lo apropiado, lo factible, lo más importante, para adecuarlo a la situación individual de cada paciente. A veces, se viaja al esa reunión con la preocupación sobre el abordaje o la evolución de determinados pacientes que plantean una dificultad particularmente marcada. Muy a menudo, la reflexión sobre lo presenciado comienza en el viaje de regreso – y continúa por un tiempo más.
            Una forma de procesar el enorme volumen de datos (alguien dijo alguna vez: “hay muchos datos, lo que falta es información”) y articularlos, incluye un esbozo de clasificación: por ejemplo, hay estudios clínicos orientados al desarrollo de un nuevo producto, o a expandir los usos de un producto, generalmente, de reciente aparición en el mercado. También hay estudios de gran tamaño y de largo plazo, generalmente financiados por agencias gubernamentales, que buscan discernir cuál de varias es la mejor estrategia diganóstica o (más a menudo), terapéutica en una enfermedad maligna definida. Luego, los estudios diseñados con la óptica asistencial cotidiana in mente: los que uno llamaría “diseñados por oncólogos, para oncólogos”, tendientes a resolver problemas clave, más o menos comunes en la práctica clínica oncológica.  Finalmente están los estudios inútiles, planteados para engrosar anodinamente el curriculum ... o peor que eso.
            Entre los estudios orientados a desarrollo de novedades en diagnóstico y tratamiento, se presentarán algunos de los más destacados por la Asociación convocante:
En neoplasias hematológicas:
La adición de trióxido de arsénico a la terapia estándar mejora los resultados en leucemia aguda promielocítica
El dasatinib (aprobado en segunda línea, para pacientes imatinib-resistentes o intolerantes a esa terapia) en primera líneia en leucemia mieloide crónica
En tumores sólidos:
El anticuerpo bevacizumab combinado con interferón alfa, en la primera línea de tratamiento en cáncer renal avanzado o metastásico, mejora la sobrevida libre de progresión.
Axitinib (AG-013736)  es activo en cáncer de tiroides[1].
        Este fármaco experimental es un inhibidor de los receptores a VEGF tipo 1, 2 y 3. Se trata de una “pequeña molécula”, activa por vía oral. En un ensayo de fase II, 60 pacientes con cáncer de tiroides avanzado, irresecable, o metastásico, refractario a yodo radiactivo o mal candidato para esta terapia, con enfermedad medible. La dosis fue de 5 mg dos veces diarias, hasta toxicidad intolerable o progresión. Casi la mitad fue cáncer papilífero; 25% folicular; 20% anaplásico y 3% anaplásico. Se observó respuesta parcial en 22%, con una duración de respuesta de 1 a 16 meses. Treinta pacientes (50%) presentaron enfermedad estable. Los efectos advrsos más comunes fueron fatiga, proteinuria, estomatitis/ mucositis, diarrea, hipertensión y náusea. Se notó reducción de niveles de receptores solubles VEGFR 2 y 3 en sangre.
El agente biológico llamado “trampa de VEGF” en cáncer de ovario resistente a quimioterapia [2].
            El factor de crecimiento VEGF se halla sobre-expresado en cáncer epitelial ovárico, y se asocia con pobre pronóstico. El fármaco evaluado es una proteína de fusión, compuesta por porciones del dominio extracelular del receptor a VEGF 1 y 2 humano, más la porción Fc de una IgG humana. Así, el fármaco se liga a VEGF A circulante y lo neutraliza. En un ensayo fase II multicéntrico, de evaluó 2mg/kg y 4 mg/kg de este agente biológico, intravenoso cada 2 semanas, en cáncer ovárico recaído, con 2-3 esquemas previos de quimioterapia para enfermedad avanzada, y resistencia a platino, topotecan y/o doxorrubicina liposomal, con buen performance status y función orgánica normal, sin proteinuria ni hipertensión arterial. La toxicidad incluyó cefalea, fatiga, disfonía, náusea, astenia, diarrea, hipertensión, proteinuria, disfunción renal. Los efectos serios: hipertensión (9%), proteinuria (4%), encefalopatía y falla renal (2% cada una). La tasa de respuesta objetiva fue de 11% en 45 pacientes evaluables. Recuérdese que se trata de enfermedad resistente, intensamente pre-tratada. Es necesario realizar ensayos clínicos controlados.
 La terapia adyuvante con interferón alfa 2-b pegilado mejora la sobrevida libre de enfermedad en melanoma[3].

               
Un ensayo multicéntrico del grupo cooperativo europeo EORTC evaluó 1256 pacientes con melanoma estadío III (compromiso ganglionar), y los asignó al azar a interferón alfa 2-b pegilado versus observación, por 5 años. Con la participación de más de 100 instituciones en 17 países, éste es uno de los mayores ensayos controlados en terapia adyuvante en melanoma.  La terapia con Peg-interferón incluyó una inducción de 6 mcg/kg semanales por 8 semanas, seguido de 3 mcg/kg semanales por una mediana de 14.9 meses. Un 23% de los pacientes asignados a Peg-interferón lo recibió por 4 o 5 años, según estipulado en el protocolo. Se halló una diferencia significativa en la sobrevida libre de enfermedad: 34.8 meses para la rama Peg-interferón, versus 25.5 meses para observación, y la diferencia se mantuvo a lo largo de 5 años. Sin embargo, no hubo diferencia significativa en sobrevida global. Los pacientes con compromiso ganglionar microscópico (N1), detectado por la técnica del ganglio centinela (43% del total de pacientes en el ensayo), mostraron una tendencia a mejores resultados. Las toxicidades serias más comunes fueron fatiga, hepatotoxicidad y depresión. Este ensayo no impacta sobre los pacientes con enfermedad ganglionar palpable (N2).  Quedan dudas sobre la prolongada duración de tratamiento y sus potenciales consecuencias adversas. El precio del Peg-interferón es elevado.
La radioterapia craneal profiláctica, administrada a pacientes que responden a quimioterapia por cáncer de pulmón avanzado, a pequeñas células, reduce el riesgo de metástasis cerebrales y prolonga la sobrevida.
            Previamente, este tipo de radioterapia sólo se administraba a pacientes con enfermedad limitada, y generalmente,  con respuesta completa a un esquema de quimio-radioterapia.
La adición del anticuerpo monoclonal cetuximab a un esquema de quimioterapia multi-drogas de primera línea que incluya cisplatino o carboplatino prolonga la sobrevida en pacientes con cáncer de cabeza y cuello avanzado o metastásico.
            Este ensayo clínico aleatorizado, denominado EXTREME, por sus siglas en inglés, reclutó 442 pacientes; un tercio de ellos con cáncer de la cavidad oral o de hipofaringe. Casi la mitad presentaba enfermedad metastásica, y casi 80% habían recibido radioterapia, o quimioterapia (36-40%) previamente. En el ensayo, todos los pacientes recibieron quimioterapia con un derivado de platino (cisplatino, o bien carboplatino) + fluorouracilo, y un grupo fue asignado aleatoriamente a recibir además cetuximab (400 mg/m2 de carga, seguido de 250 mg/m2 semanalmente). La sobrevida global mediana fue superior en la rama experimental: 10.1 versus 7.4 meses, lo que implicó un 35% de incremento. Las reacciones ante la infusión y la toxicidad dermatológica fueron observadas con el anticuerpo.

La adición de bevacizumab a un esquema de quimioterapia con cisplatino y gemcitabina con cáncer de pulmón a células no-pequeñas, enfermedad avanzada, tuvo un efecto clínicamente poco relevante sobre  la sobrevida libre de progresión.

            Este ensayo de fase III fue realizado en Europa y, en contraste con un ensayo previo norteamericano, utilizó un esquema de quimioterapia diferente: gemcitabina + cisplatino, con o sin el agregado de bevacizumab [4]. El ensayo norteamericano – ECOG 4599 - había evaluado paclitaxel + carboplatino con o sin bevacizumab, y fue publicado el año pasado (Sandler A et al. N Engl J Med 2006; 355; 2542-2550).  El ensayo europeo incluyó 1043 pacientes con cáncer pulmonar a células no-pequeñas, avanzado o recaído, sin metástasis cerebrales, y asignó al azar a recibir quimioterapia sin o con una o dos dosis de bevacizumab (7.5 mg/kg o 15 mg/kg), por un total de 6 ciclos, junto con gemcitabina / cisplatino, seguido por bevacizumab solo hasta progresión. La sobrevida libre de progresión fue de 6.1meses en la rama control (quimioterapia sola) versus 6.7 mesee con la dosis menor y 6.5 meses con la dosis mayor de bevacizumab. En términos relativos, esto se tradujo en un 25% y 20% de incremento en sobrevida libre de progresión, respectivamente. Es un tema harto debatible si la significación estadística alcanzada, con más de mil pacientes, implica una diferencia clínicamente relevante. La tasa de respuesta objetiva fue de 34% con la menor dosis de anticuerpo, 30% con la dosis mayor, y 20% con quimioterapia sola. Téngase en cuenta que no hubo diferencia significativa en sobrevida global. Los efectos adversos serios del bevacizumab en ambos niveles de dosis incluyeron hipertensión en 6% y 9% vs 2% con control), y hemoptisis en 1 a 1.5%. La mortalidad del tratamiento fue de 4% con quimioterapia sola y con bajas dosis del anticuerpo, y 5% con la dosis más alta. El contraste con los resultados presentados con cetuximab en cáncer de cabeza y cuello brinda una perspectiva: aquéllos fueron buenos resultados, en tanto que estos son marginales.

El uso de paclitaxel no prolonga significativamente la sobrevida global en cáncer urotelial metastásico o recaído.

            Hubo modesto incremento en la tasa de respuestas objetivas y un mes más en la mediana de sobrevida libre de progresión.

Paclitaxel semanal o cada 3 semanas no modifica la sobrevida global en cáncer mamario avanzado o metastásico.

            El protocolo Anglo-Céltico IV empleó un diseño ingenioso: comparó dos formas de administrar la misma dosis total de paclitaxel monodroga (1080 mg/m2) en dos esquemas: semanal (90 mg/m2) o cada 3 semanas (175 mg/m2 por 6 ciclos), en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico[5].  En total, 278 pacientes fueron asignadas a una u otra rama. Treinta por ciento de las pacientes habían recibido quimioterapia previa para enfermedad metastásica, pero no taxanos. De cada rama, 22% y 29% de las pacientes habían recibido trastuzumab previamente. Aproximadamente 30% de las pacientes experimentaron efectos adversos serios. La incidencia de neutropenia grado 3 o 4 fue mayor con paclitaxel semanal. La neurotoxicidad seria sólo apareció en la rama semanal a partir de la mitad del tratamiento, en contraste con una presencia constante en la rama cada 3 semanas. La tasa de respuesta fue de 43% con el esquema semanal, y 27% con la terapia cada 3 semanas. El tiempo mediano a la progresión, 23 y 22 semanas, respectivamente. No hubo diferencias en sobrevida global.

Lapatinib + paclitaxel en cáncer mamario metastásico, mayormente her2-negativo

            Un estudio internacional en 580 pacientes evaluó el rol del lapatinib, un inhibidor de tirosina quinasa activo por vía oral, como primera línea en mujeres con cáncer mamario metastásico[6].  Las ramas de tratamiento (con asignación al azar, y a doble ciego) fueron: paclitaxel 175 mg/m2 iv cada 3 semanas, más placebo o más lapatinib 1500 mg/d. No se examinó el status de her2, o bien se trataba de pacientes con tumores her2-negativos. El 87% tenía estadío IV a la presentación. Hubo más rash cutáneo, vómito, diarrea y mucositis en la rama lapatinib, y más eventos adversos serios, con cuatro muertes sépticas (tres de ellas, asociadas con diarrea), y dos muertes de causa cardíaca (insuficiencia cardíaca congestiva y paro cardíaco). La tasa de respuesta fue 35.1% con paclitaxel / lapatinib, versus 25.3% con paclitaxel / placebo. No hubo diferencia en tiempo a la progresión (6.7 vs 5.3 meses), ni en sobrevida global (22.8 vs 22.0 meses). En un análisis retrospectivo, se examinaron los bloques de parafina, determinando her2. La tasa de respuesta y el tiempo a la progresión resultaron significativamente mayores con la combinación experimental en pacientes cuyo tumor sobreexpresaba her2, no así la sobrevida global.  Se hizo mención de la interacción farmacocinética por la cual la combinación paclitaxel /lapatinib incrementa la exposición sistémica (AUC, área bajo la curva Conc x tiempo) de ambas drogas.

Terapias alternativas: ¿ginseng para la fatiga?

            Un estudio aleatorizado, a doble ciego, versus placebo, financiado por el Instituto Nacional del Cáncer de los EEUU, examinó el posible rol del ginseng americano (Panax quinquefolius ) en la terapia de la fatiga asociada al cáncer [7]. (Nótese, de paso, que un ensayo con fondos gubernamentales tiene la poco atractiva denominación N03CA – claramente, no acude a trucos de marketing).  El problema: hay muy poca evidencia sólida sobre potenciales terapias de una condición que afecta la calidad de vida de los pacientes.  El objetivo del ensayo fue recolectar evidencia para eventualmente plantear un ensayo más ambicioso. Se evaluaron tres dosis de ginseng: 750 mg, 1.000 mg y 2.000 mg , en dos tomas diarias. Los pacientes debían tener una expectativa de vida superior a 6 meses, no haber tenido cirugía en las 4 semanas previas al ingreso al ensayo, y exhibir un puntaje subjetivo de fatiga de al menos 4 – en una escala de 0 a 10 – por al menos un mes, sin una causa obvia y sin tratamiento para la fatiga. Más del 50% de los pacientes se hallaba recibiendo quimioterapia. Completaron el estudio 175 de 282 pacientes enrolados. No se detectó evidencia de beneficio según tests validados (que adjudican puntaje a diversos síntomas, según su severidad), y otros tests auto-administrados, así como la la impresión global del propio paciente. Los pacientes que recibieron ginseng mostraron más del doble de probabilidad de percibir un beneficio subjetivo (sentirse moderadamente mejor, o mucho mejor), comparados con los que recibieron placebo. La toxicidad fue leve (grado 1 o 2) y no hubo diferencias significativas con placebo. Este ensayo muestra las dificultades que deben enfrentarse para documentar un beneficio subjetivo en la fatiga en pacientes con cáncer. Los investigadores esperan poder iniciar un ensayo mayor en pocos meses. La prejuiciosa impresión que la fatiga asociada al cáncer es “inevitable, sin importancia, e intratable” ha permeado diversos ámbitos médicos y académicos, y no hay soluciones directas y ampliamente efectivas a la vista, en parte debido a que el tema viene siendo mayormente ignorado. El ejercicio físico es una medida con importante aval científico, pero no representa una opción factible para muchos pacientes debilitados. No parece haber una terapia farmacológica recomendable al momento, pero se están llevando adelante investigaciones clínicas.  Se trata de un comienzo.

Individualización de la terapia – en lo molecular:

            Una percepción importante fue el énfasis en aspectos genético-moleculares para la selección terapéutica, y también para las estrategias de prevención del cáncer.

            Un gran número de trabajos y conferencias exploró el uso de marcadores genéticos moleculares en la predicción de respuesta a la terapia  (o resistencia a la misma), toxicidad, y pronóstico. El énfasis en la determinación de un blanco molecular y su correlación con el resultado clínico se observó ampliamente. La expresión “del día” es “individualización de la terapia”.  Si hay que testear topoisomerasa II para decidir sobre quimioterapia con antraciclinas en cáncer mamario, si hay que seleccionar la quimioterapia en cáncer pulmonar, ovárico o mamario en función de una “huella digital” o un “perfil” genético, identificable mediante microarrays u otros métodos sofisticados, la visión molecular llegó a la Oncología internacional con mucha fuerza.

            La convergencia del foco en blancos moleculares, tanto en la prevención como en la terapia del cáncer. Una conferencia especial del Dr. Scott Lippman, reconocido investigador clínico.  El Dr. Lippman describió su foco de investigación: la “microneoplasia”, es decir, la zona subclínica que comprende la neoplasia intraepitelial y el “microcáncer”.  El expositor enfatizó que las herramientas para desarrollar estrategias de prevención a este nivel deben provenir del conocimiento biológico-molecular que impulsa los emprendimientos terapéuticos. Una muestra de este abordaje es la utilización de fármacos dirigidos contra nuevos blancos moleculares (por ejemplo, erlotinib) en estrategias de quimioprevención de individuos de alto riesgo, o que son portadores de “microcáncer”.  El establecimiento de un “mapa clonal”, la identificación de alteraciones genéticas y epigenéticas clave, en particular, las detectadas a nivel de cromosomas 3p y 9p y su impacto sobre el desarrollo de cáncer de cabeza y cuello, y de pulmón, son elementos críticos para el desarrollo d nuevas herramientas de prevención a nivel molecular. El Dr. Lippman subrayó el gran potencial de beneficio clínico para intervenciones en la franja entre “terapia del cáncer temprano” y “prevención tardía” (nuevamente, el “microcáncer”).


Conclusiones

            Cada congreso anual tiene el potencial de energizar a quienes ponen su interés en el bienestar de los pacientes. Paralelamente, estos encuentros internacionales pueden promover importantes colaboraciones científicas. Por otra parte, el poderoso complejo industrial de diagnóstico y tratamiento se encuentra con casi treinta mil profesionales a los cuales puede intentar “adoctrinar” sobre las bondades de sus productos. El regreso de muchos podría traer súbitas modificaciones en el patrón de indicación de determinados productos. Esta reunión señaló aciertos y fracasos. Brindó material para reflexionar profundamente. Mostró contrastes y extendió la brecha entre pacientes pobres y pacientes ricos.

            Quizás sea hora de recordar a Ulises y sus compañeros: evitar los cantos de sirenas, y navegar, duramente, lejos de quienes impulsan a poner otros intereses por arriba de la salud del paciente. No todo lo que reluce es oro, pero es la visión del experto la que sabe descubrir el valor.

            La Medicina se mueve hoy hacia “lo molecular”, y se trata de un importante paso en el sentido correcto, de la búsqueda racional de estrategias. Se acentúa el “enfoque individualizado”, pero sólo desde lo que se nos ofrece para consumir: tests moleculares que detectan “blancos”, y fármacos que los atacan (bien, regular, o mal). Hay otras revoluciones de individualización que también son importantes. Y hay un desafío: el de la accesibilidad y la equidad.

Buenos Aires, junio 2007.



[1] Cohen EE, et al. A phase II study of axitinib (AG-013736 [AG]) in patients (pts) with advanced thyroid cancers. Proc ASCO 2007; abstr 6008.
[2] Tew WP, et al.  VEGF-Trap for patients (pts) with recurrent platinum-resistant epithelial ovarian cancer (EOC): Preliminary results of a randomized, multicenter phase II study. Proc ASCO 2007; abstr 5508.

[3] Eggermont AM, et al. Proc ASCO 2007; abstract 8504.

[4] Manegold C, et al. Proc ASCO 2007; Abstract LBA 7514.

[5] Verrill M, et al. Proc ASCO 2007; Abstract LBA 1005.

[6] Di Leo A, et al. Proc ASCO 2007; Abstract 1011.

[7] Barton D, et al. Proc ASCO 2007; Abstr 9001.