Nuevos fármacos en la terapia del cáncer avanzado de riñón: sorafenib, sunitinib y temsirolimus

Dr. Pedro M. Politi. Equipo Interdisciplinario de Oncología, Buenos Aires.


                                                                                         

Introducción y panorama

            El cáncer de riñón avanzado o metastásico es una enfermedad compleja, incompletamente comprendida en sus mecanismos biológicos, y generalmente resistente a la quimioterapia. El interferón (conocido desde hace décadas) y la interleuquina 2 (aprobada en 1995) fueron los únicos tratamientos sistémicos disponibles por muchos años. En casos seleccionados, es posible remover con cirugía una o dos metástasis pulmonares y dejar al paciente libre de enfermedad visible. También existe la posibilidad de beneficiar al paciente con la extirpación del tumor renal, en situaciones muy bien definidas y selectas, para obtener un beneficio clínico aún en etapa de enfermedad metastásica.

            No es frecuente que el panorama terapéutico de una enfermedad cambie tanto y tan rápidamente como ha sucedido con el cáncer de riñón. En 18 meses, la FDA (Administración de Drogas y Alimentos de los EEUU) aprobó tres nuevos fármacos para la terapia del cáncer ranal avanzado o metastásicoel sorafenib en diciembre 2005, el sunitinib en febrero 2006, y el temsirolimus en mayo 2007. Sin embargo, estas decisiones regulatorias no han facilitado el manejo de los pacientes con cáncer renal. Hay muchas dudas sobre el abordaje óptimo.

            Para comenzar, ninguno de estos tres nuevos tratamientos ofrece una probabilidad razonable de alcanzar una respuesta completa (desaparición de toda evidencia de enfermedad), y mucho menos, una remisión completa duradera – resultado que, en cambio, es obtenible en un 9-10% de los pacientes que reciben interleuquina 2. En consecuencia, no hay una duración máxima definida para estos nuevos tratamientos, como no sea el criterio tradicional: “hasta progresión de enfermedad o toxicidad inaceptable”.

            En segundo lugar, la fortaleza de la evidencia utilizada para la aprobación deja mucho que desear, en particular en los casos del sorafenib y del sunitinib: ensayos de fase II, no controlados, o bien un ensayo de modesto tamaño, versus placebo, en que se evaluó tasa de respuesta y tiempo a la progresión, es lo que se consideró para la decisión regulatoria.

            El “beneficio clínico” (en términos de sobrevida global) no ha sido definido para estos productos al momento de la aprobación de la FDA. Posteriormente se publicó un ensayo aleatorizado de sunitinib versus interferón alfa, en que la sobrevida libre de progresión fue superior con el nuevo fármaco. 

            Dos de las nuevas drogas se administran por vía oral (sorafenib y sunitinib), en tanto que el temsirolimus se infunde por vía intravenosa en 30-60 min cada mes.

            El perfil de toxicidad seria incluye trastornos de la hemostasia, cardiotoxicidad, hipertensión arterial severa, náusea, diarrea, astenia, y en el caso del temsirolimus, mielodepresión y mayor riesgo de infecciones oportunistas.

            Los mecanismos de acción de cada una de las tres drogas son novedosos, diferentes de los descriptos para la quimioterapia. Puede resumirse que los tres productos interfieren con una serie de reacciones químicas conocidas con el nombre colectivo de “cascadas de transducción de señal”, un complejo e intercomunicado sistema de procesos que transmite y amplifica el tráfico de señales que recibe la célula desde el exterior, en su camino hasta el núcleo (para modificar la expresión de diversos genes clave) o bien hasta los sitios donde se sintetizan las proteínas celulares. El resultado final es un bloqueo de señales que impulsan el ciclo de multiplicación celular maligna, la generación de metástasis, y  producción de nuevos vasos sanguíneos que den nutriente al tumor. El sorafenib y el sunitinib bloquean las reacciones de fosforilación catalizadas por tirosina-quinasas acopladas a los receptores a VEGF, PDGF y c-kit. Este mecanismo está a la base del efecto del sunitinib en el infrecuente sarcoma gastrointestinal (GIST), en los casos refractarios al tratamiento estándar, imatinib. 

            Finalmente, no hay disponibles genéricos de estos productos, por lo cual el precio es fijado por el laboratorio que comercializa cada medicamento sin más consideración que la maximización de sus ganancias. Se trata de varios miles de pesos (en ocasiones, miles de dólares) por mes de tratamiento.

            A continuación se presenta una breve reseña de cada uno de los nuevos fármacos, en el orden en que fueron aprobados por la FDA.

Sorafenib

El sorafenib es un inhibidor oral del receptor a VEGF, tipos 2 y 3, así como del receptor a PDGF, FLT-3, de c-kit y de otras quinasas acopladas a receptores de proliferación celular, tales como la Raf quinasa. Sin embargo, el blanco terapéutico molecular del sorafenib no ha sido definido con precisión[1]. Este fármaco bloquea la proliferación tumoral y la angiogénesis. 

Un ensayo de fase II con sorafenib como agente único, realizado a la dosis de 400 mg dos veces diarias, mostró enfermedad estable en 30% de los primeros 41 pacientes con cáncer renal enrolados en el estudio, en tanto que 40% de ellos mostraron una reducción tumoral > 25% (calificada como “respuesta objetiva”). La duración de la estabilización de enfermedad excedió el año en algunos pacientes.  Los efectos adversos incluyeron: hipertensión, edema, diarrea, síndrome de eritema y disestesia palmo-plantar (“síndrome mano-pie”), erupción cutánea, y alopecia - si el rash involucraba el cuero cabelludo. En algunos pacientes que requirieron una reducción de dosis, fue posible re-escalar a dosis plenas luego de unos meses de tratamiento.

Como sucediera con su competidor (sunitinib), sólo recientemente se ha publicado un ensayo en fase III de sorafenib controlado con placebo, en 903 pacientes cuyo cáncer renal  hubiese progresado dentro de los 6 meses de completada una inmunoterapia[2]. Sólo se reclutó pacientes con  la histología “a células claras”, que representa el 75% de los casos nuevos de cáncer renal. Las ramas de tratamiento (asignadas al azar) fueron sorafenib oral, 400 mg dos veces diarias, o placebo. Luego de un análisis intermedio pautado en el protocolo, se permitió que los pacientes en la rama placebo “cruzaran” a recibir tratamiento con sorafenib, al haberse hallado diferencias significativas en los resultados. La sobrevida mediana libre de progresión fue de 5.5 meses con sorafenib versus 2.8 meses con placebo. Hubo respuestas parciales (ninguna completa) en 10% de los pacientes tratados con sorafenib, versus 2% con placebo. Los efectos adversos más importantes con sorafenib fueron: diarrea, erupción cutánea, fatiga, y erupción palmo-plantar. Un análisis intermedio de sobrevida mostró que el riesgo relativo de muerte con sorafenib, respecto de placebo, fue de 0.72, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa.

Se presentó una actualización de estos resultados en el congreso de Oncología A.S.C.O. en Chicago, en junio pasado[3]. En este ensayo se permitió que los pacientes que recibían placebo pasaran a ser tratados con sorafenib (“cruzaran” de rama), una vez que el análisis estadístico mostró superior sobrevida libre de progresión con este último fármaco. Sobre 903 pacientes asignados a tratamiento al azar (sorafenib o placebo), un análisis de sobrevida global realizado antes del “cruzamiento” estimó un hazard ratio de 0.72 para el riesgo de muerte, favorable a sorafenib. A los 6 meses post-cruzamiento, el hazard ratio fue de 0.77 a favor de sorafenib. El análisis final, en setiembre 2006, mostró una sobrevida global mediana de 17.8 meses con sorafenib vs 15.2 meses con placebo (hazard ratio: 0.88;  P no-significativa), habiendo permitido el cruzamiento a sorafenib.

Una recopilación de la base de datos de casi 2500 pacientes que recibieron el medicamento fuera del contexto de ensayos clínicos, pero antes de la aprobación, por el mecanismo conocido en EEUU y Canadá como de “acceso expandido” fue presentada en el reciente congreso A.S.C.O. [4].  En su mayoría, se trató de pacientes con nefrectomía previa (83% de los casos), y de sexo masculino en 69%, y edad mediana de 63 años, performance status 0-2 y tumor de histología a células claras (79%). Aproximadamente la mitad de los pacientes había recibido terapia sistémica previa de diverso tipo. Hubo 1 (una) respuesta completa, y 67 respuestas parciales en 1850 pacientes evaluables. No se brindó una estimación de sobrevida libre de progresión, argumentando insuficiente duración de tratamiento (< 14 meses) debido a que la mayoría de los pacientes se habría incorporado pocos meses antes del cierre del programa (debido a la aprobación comercial). Efectos adversos severos reportados: hubo eritema palmo-plantar en 7%, fatiga en 5%, hipertensión en 4%, erupción o descamación cutánea en 4%, deshidratación, diarrea, disnea en < 3%.

El sorafenib fue desarrollado por el laboratorio Bayer.

Sunitinib

Aprobado con solamente un ensayo de fase II, es decir, sin comparación alguna, el sunitinib dispone actualmente de un ensayo controlado frente a una terapia aprobada para cáncer renal. Sólo en enero de 2007 se publicó un ensayo aleatorizado en que se comparó sunitinib con interferón alfa en la terapia inicial del cáncer renal metastásico [5]. En este ensayo 750 pacientes con cáncer renal metastásico, sin terapia sistémica previa, y se los asignó aleatoriamente a sunitinib oral por ciclos de 6 semanas (sunitinib 50 mg diarios por 4 semanas, seguido de 2 semanas de descanso) o a interferón alfa recombinante (9 MUI subcutáneo, tres veces semanales, continuado). La sobrevida libre de progresión (el endpoint del ensayo) fue de 11 meses con sunitinib versus 5 meses con interferón alfa. La tasa de respuesta objetiva fue significativamente superior con sunitinib ( 31% versus 6%, respectivamente). El sunitinib se asoció con más frecuencia de diarrea severa, en tanto el interferón causó más astenia y fatiga. No se presentaron datos respecto de sobrevida global.

En el último congreso A.S.C.O. se comunicaron resultados actualizados de este ensayo de fase III [6]. Se observaron 4 respuestas completas con sunitinib y 2 con interferón (evaluación de los propios investigadores). La duración mediana de respuesta al sunitinib fue de 12 meses. La sobrevida libre de progresión fue de 11 meses para sunitinib y 4 para interferón. No se brindaron datos de sobrevida global.

La información para pacientes, publicada en la página de la FDA[7] menciona el riesgo teratogénico del sunitinib en animales de experimentación (muerte fetal y malformaciones), pero no hay datos en humanos. La disfunción ventricular izquierda, con signos de falla de bomba, trastornos digestivos de diverso tipo, tales como diarrea, náusea, vómito y erosiones bucales, e insuficiencia adrenal (una complicación potencialmente seria y riesgosa).  Se observó coloriación amarillenta de la piel y pérdida del color normal del cabello, así como sequedad de la piel, ampollas en palmas y plantas. Astenia, hipertensión, sangrado, alteraciones del gusto (disgeusia) ocurrieron infrecuentemente.

El sunitinib es comercializado en diversos países por el laboratorio Pfizer.

Temsirolimus

            El temsirolimus forma parte de la familia de derivados de la rapamicina, junto con el sirolimus, everolimus y otros. Estos agentes son utilizados como inmunosupresores, y actúan sobre la molécula blanco llamada “m TOR”, (por la sigla que corresponde a “blanco molecular de la rapamicina”, en inglés).

            El ensayo pivote evaluado por la FDA para aprobar el temsirolimus fue un estudio de fase III, aleatorizado, abierto (no a doble ciego) en pacientes con cáncer renal avanzado sin tratamiento previo, que tuviesen 3 o más factores pronósticos adversos (tiempo entre diagnóstico y randomización < 1 año, Karnofsky performance status 60-70, hemoglobina < límite inferior normal, calcemia corregida > 10 mg/dl, LDH > 1.5 veces el límite superior normal, y más de un sitio metastásico. El ensayo fue publicado recientemente en forma completa[8]. En total, 626 pacientes fueron asignados al azar a una de tres ramas: interferón alfa como monodroga (n=207; 3 millones de unidades, tres veces semanales, escalable hasta 18 millones), temsirolimus 25 mg solamente (n=209), o la combinación de temsirolimus 15 mg e IFN 6 millones de unidades, tres veces semanales (n=210). El temsirolimus fue infundido semanalmente en 30-60 min, y el tratamiento asignado se mantuvo hasta progresión o toxicidad inaceptable. Se recomendó premedicación con un antihistamínico. Los pacientes fueron estratificados según centro y según tuvieran nefrectomía previa o no. Un 70% de los pacientes eran varones, menores de 65 años.

            El temsirolimus como monodroga se asoció con mejora significativa de la sobrevida global : 10.9 meses versus 7.3 meses con interferón solo y 8.4 con la combinación de ambas drogas. La sobrevida libre de progresión fue de 5.5 meses versus 3.1 meses con interferón solo (no-significativa).

            La tasa de respuestas objetivas con cada esquema de tratamiento fue pobre: 4.8% con interferón, 8.6% con temsirolimus, y 8.1% con la combinación de ambos. Los pacientes mayores de 65 años tendieron a beneficiarse menos con temsirolimus, comparados con los pacientes más jóvenes. Esto se reflejó en una menor probabilidad de sobrevida  - con temsirolimus -  en los pacientes mayores respecto de los más jóvenes.

            Los efectos adversos más comunes fueron erupción cutánea, astenia, mucositis, náusea, anorexia y edema. Las alteraciones de laboratorio más comunes incluyeron anemia, linfopenia, trombocitopenia,  hiperglucemia, hiperlipidemia, elevación de fosfatasa alcalina, transaminasas, triglicéridos y creatinina.

            Las reacciones adversas serias (grados 3 y 4) inlcuyeron astenia, disnea, erupción cutánea y dolor. Raramente se observó enfermedad intersticial pulmonar, con falla respiratoria, perforación intestinal, y falla renal aguda. En el laboratorio: hipertrigliceridemia, anemia, hipofosfatemia, hiperglucemia, linfopenia y neutropenia fueron las alteraciones serias..

            Link a diapositiva sobre mecanismo de acción de everolimus, un compuesto relacionado con el temsirolimus:

http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/slides/2005-4183S1_02_03-Eisen_files/frame.htm#slide0106.htm. Presentada en el año 2005 por el Dr. Eisen H. ante la FDA sobre everolimus para la indicación propuesta como inmunosupresor – para prevención de rechazo de trasplante cardíaco.

            El temsirolimus no se halla actualmente disponible en la Argentina. El titular de la licencia es el laboratorio Wyeth.

Conclusiones

            Tenemos ahora tres nuevos medicamentos para el cáncer renal recaído o metastásico, dos de ellos orales (sorafenib y sunitinib) y uno intravenoso (temsirolimus). Ninguno de ellos supera el 10% de respuestas objetivas (ninguna completa) y en todos los casos, la ventaja en sobrevida mediana es muy modesta – o bien nula. Las toxicidades no son despreciables, y el precio es elevado.

            Ninguno de los tres nuevos fármacos es una panacea.  Recordemos que :

-         La remoción de una metástasis pulmonar única y aislada brinda una respuesta completa que puede ser duradera (años) en pacientes selectos, con lenta velocidad de progresión de la enfermedad.

-         La interleuquina 2, para toda su toxicidad, induce un 9% de respuestas completas, la mayoría de las cuales supera 2 años de duración – y más.

            Necesitamos ensayos aleatorizados que comparen estos fármacos entre sí, y el adecuado desarrollo de otras drogas, más útiles aún, que ayuden a desarrollar una estrategia o algoritmo terapéutico sobre bases firmes.

Buenos Aires, julio 2007



[1] Ahmad T, Eisen T. Kinase inhibition with BAY 43-9006 in renal cell carcinoma.

Clin Cancer Res 2004 Sep 15;10(18 Pt 2):6388S

[2] Escudier B, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356:125-134

[3] Bukowski RM, et al. Final results of the randomized phase III trial of sorafenib in advanced renal cell carcinoma: Survival and biomarker analysis. J Clin Oncol 2007; 25 (18S): 240s; abstract 5023.

[4] Knox JJ et al. The Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib (ARCCS) expanded access trial in North America: Safety and efficacy. J Clin Oncol 2007; 25 (18S): 237s; abstract 5011.

[5] Motzer RJ et al. Sunitinib versus interferon alpha in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356:115-124

[6] Motzer RJ et al. Sunitinib versus interferon-alfa as first-line treatment of metastatic renal cell carcinoma: Updated results and analysis of prognostic factors. J. Clin. Oncol. 25 (18S): 241s, abstract 5024.

[8] Hudes G, Carducci M, Tomczak P et al. Temsirolimus, alpha interferon, or both for advanced renal cell carcinoma.  N Engl J Med 356:2271, 2007